Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Bisher wurden etwas weniger als 100 sporadische und familiäre Fälle beschrieben. Die ersten klinischen Symptome treten im Alter von 10 bis 40 Jahren (meist vor dem 20. Lebensjahr) auf.

Die Symptome sind progredient, und das klinische Bild wird dominiert von schweren gastro-intestinalen Störungen durch abnorme Darmmotilität (Krämpfe, Erbrechen, Diarrhoe, intestinale Pseudo-Obstruktion, Dysphagie und Gastroparese). Die gastro-intestinalen Anomalien schreiten zu chronischer Pseudo-Obstruktion mit Kachexie fort. Zu den neurologischen Störungen gehören chronisch-progrediente Ophthalmoplegie mit oder ohne Ptose und eine periphere sensorisch-motorische Neuropathie. Durch zerebrale Bildgebung wird oft eine subklinische Leukodysytrophie nachgewiesen. Weitere Symptome, deren Vorhandensein aber nicht erforderlich ist, um die Diagnose zu stellen, sind u.a. Schwerhörigkeit, Pigmentretinopathie und zerebelläre Symptome. Die Patienten sind meist kleinwüchsig und sehr mager. In der Muskelbiopsie sind kleine Areale mit 'ragged red fibers' (Ausdruck einer Proliferation von Mitochondrien) oder Cytochrom c-Oxidase-Mangel nachweisbar.

Das MNGIE-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt. Ursache sind Mutationen im TYMP-Gen (22q13.32-qter), das für die zytosolische Thymidin-Phosphorylase kodiert. Die Mutationen führen zum vollständigen Verlust der Enzymaktivität, zu erhöhter Konzentration von Thymidin und Desoxyuridin in Körperflüssigkeiten und Geweben. Die Folge ist eine unausgeglichene mitochondriale DNA-Replikation und -Reparatur mit multiplen Deletionen und manchmal partieller Depletion.

Die Diagnose basiert auf der Messung der Aktivität der Thymidin-Phosphorylase in Leukozyten (fehlende Aktivität bei symptomatischen Individuen und verminderte Aktivität bei symptomfreien Heterozygoten) und molekulargenetischer Analyse.

Differentialdiagnosen sind ähnliche Krankheiten mit Phänotypen, die sich mit der Symptomatik des MNGIE-Syndroms, des MELAS, MERFF oder der Progressiven externen Ophthalmoplegie (PEO; s. diese Termini) überschneiden, z.B. Patienten mit ausgeprägten gastro-intestinalen Symptomen und genetischen Veränderungen entweder in der mitochondrialen DNA (z.B. der MT-TL1- oder MT-TK-Gene mit der 'MELAS'-Mutation m.3243A>G oder der 'MERFF'-Mutation m.8313G>A) oder im nukleären POLG-Gen (15q26.1), das für die DNA-Polymerase gamma kodiert. Dieses Enzym ist für die Replikation der mitochondrialen DNA verantwortlich, sein Mangel eine Ursache der PEO.

Die Behandlung, auch die der chronischen intestinalen Pseudoobstruktion, ist überwiegend symptomatisch. Die Eliminierung von Thymidin und Desoxyuridin könnte ein effizientes Verfahren sein, Hämodialyse erwies sich aber nicht als wirksam, da es zwischen den Sitzungen immer wieder zur Anhäufung dieser Substanzen kommt. Bei einigen wenigen Patienten wurde mit vielversprechendem Ergebnis (Stabilisierung des Krankheitsverlaufes) eine Knochenmark-transplantation durchgeführt.

Wegen der schwerwiegenden Verdauungsprobleme mit Infektionen und dauerhaft notwendiger parenteraler Ernährung ist die Prognose ungünstig.

Aktualisiert am: November 2009