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I paragangliomi-feocromocitomi ereditari (PGL/PCC) sono tumori neuroendocrini rari, caratterizzati da parangliomi (che insorgono sui paragangli che vanno dalla base del cranio fino al pavimento pelvico) e feocromocitomi (parangliomi della midollare del surrene). I PGL/PCC ereditari rappresentano il 30% di tutti i PGL/PCC, la cui prevalenza è circa 1/500.000 per il PCC e 1/1.000.000 per il PGL. I PGL possono essere ipersecernenti (catecolamine) o non secernenti; i PCC di solito secernono catecolamine. I PGL secernenti (simpatici) si osservano in particolare nel torace, nella regione addominale e pelvica. L'ipersecrezione è caratterizzata da un aumento sostenuto o parossistico della pressione arteriosa, cefalee, sudorazione profusa episodica, palpitazioni, pallore, apprensione o ansia. L'ematuria indolore e l'aumento della pressione arteriosa dopo la minzione sono suggestivi del PGL della vescica urinaria. I PGL non secernenti (parasimpatici) si localizzano prevalentemente sulla testa e sul collo, sotto forma di masse espanse che possono essere asintomatiche o associarsi a sordità monolaterale, acufeni pulsanti, tosse, raucedine, sensazione di corpo estraneo nella faringe, difficoltà alla deglutizione, dolore e/o disturbi nel movimento della lingua. Non esistono marcatori confermati di malignità (circa 15% dei casi); l'unico criterio è la presenza di metastasi. La malattia si associa di rado ai tumori stromali gastrici e ai tumori renali. Almeno il 10% dei PCC/PGL determinati geneticamente è dovuto a una mutazione germinale di SDHx. I PCC/PGL ereditari sono causati dalle mutazioni nei geni SDHD, SDHC, SDHB, SDHA e SDHAF2 (o SDH5) (rispettivamente, 11q23, 1q21, 1p36.1-p35, 5p15 e 11q31.1). La trasmissione è autosomica dominante, ma si associa a imprinting genomico materno di SDHD e SDHAF2 e la malattia insorge quando la mutazione è trasmessa dal padre. La penetranza dipende dal gene, dall'età e dalla localizzazione del tumore. Nei pazienti con mutazioni in SDHB i tumor

i tendono più spesso alla trasformazione maligna, rispetto a quelli causati dalle mutazioni di SDHx. La diagnosi si basa sull'esame clinico e sulla storia familiare. L'ereditarietà della malattia è suggerita dalla giovane età all'esordio, dalla presenza di tumori bilaterali, al di fuori dei surreni o multipli, o dalla malignità. Gli esami di imaging (RM, TAC) sono utili nell`identificare i tumori e possono essere integrati dall'imaging funzionale (scintigrafia, PET). Le analisi biochimiche valutano la quantità di metanefrina libera nel plasma e/o di metanefrina frazionata sulle urine delle 24 ore. La diagnosi è confermata dai test molecolari. La diagnosi differenziale si pone con i PCC/PGL non ereditari (sebbene i PCC/PGL ereditari tendano a esordire a tutte le età, ad essere multifocali, bilaterali e ricorrenti, o a coesistere con altri tumori), i PCC/PGL associati ad altre malattie ereditarie (neurofibromatosi tipo 1, sindrome di von Hippel-Lindau, neoplasia endocrina multipla tipo 2, triade di Carney, sindrome di Carney-Stratakis), e il PCC familiare da mutazione in TMEM127. Non si consigliano indagini prenatali. Il test presintomatico si esegue sui bambini a rischio, a partire dai 6 anni. Il trattamento dei tumori secernenti prevede il controllo della pressione arteriosa mediante alfa-bloccanti, seguito dall'intervento chirurgico, effettuato da equipe specializzate. Se i tumori non metastatizzano, la resezione chirurgica può essere risolutiva. Il rischio di ricorrenza e di malignità, in particolare nei portatori delle mutazioni di SDHB, rende indispensabile il follow-up. Il PGL delle testa e del collo può essere trattato con la radioterapia esterna. In presenza di metastasi, si devono proporre altre opzioni terapeutiche, come la chemioterapia e la radioterapia mirata. La malattia è fatale, anche se alcuni pazienti affetti da PCC/PGL maligno sono sopravvissuti per oltre 20 anni.