Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die tatsächliche Prävalenz des vaskulären Ehlers-Danlos-Syndroms (vEDS) ist nicht bekannt, da sowohl symptomatische als auch mildere Formen der Krankheit unterdiagnostiziert werden. Schätzungen der Prävalenz liegen zwischen 1/50 000 und 1/200 000.

Typische körperliche Anzeichen im Zusammenhang mit vEDS sind vor allem kutane Anzeichen wie leichte Blutergüsse, die nicht auf ein Trauma zurückzuführen sind, dünne, durchscheinende Haut, vor allem am Oberkörper und am Bauch, mit abnorm sichtbaren Venen. Die Wundheilung kann sich verzögern und zu verbreiterten, papyraziösen Narben führen, insbesondere über markanten knöchernen Druckstellen (Knie). Die Extremitäten, insbesondere die Hände, können vorzeitig gealtert erscheinen (Akrogerie). Charakteristische Gesichtszüge sind hervortretende Augen, dünne Lippen, eingefallene Wangen und eine schmale Nase. Es kann auch zu Haarausfall kommen, der besonders bei Frauen auffällig ist. Klinische Komplikationen von vEDS treten typischerweise in den späten Teenagerjahren auf, seltener in der Kindheit, und können sich in unvorhersehbaren Zeitabständen während des gesamten Erwachsenenlebens wiederholen. Die häufigsten Komplikationen sind arterielle Unfälle, die mittelgroße Arterien betreffen, einschließlich Dissektionen, Aneurysmen, Arterienrupturen und arteriovenöse Fisteln. Eine spontane Karotis-Schwellkörperfistel ist nahezu pathognomonisch für vEDS. Bei den Verdauungskomplikationen dominieren spontane Perforationen des Colon sigmoideum. Eine Ruptur fester Organe wie Leber oder Milz kann ebenfalls auftreten. Weitere Komplikationen sind die Uterusruptur bei der Gravidität oder die Arterienruptur in der Peripartalzeit. Spontane, oft rezidivierende Hämo-/Pneumothoraces sind keine Seltenheit. Auch Krampfadern treten bei vEDS-Patienten häufig schon in jungen Jahren auf.

Die Erkrankung wird durch Mutationen im COL3A1-Gen (2q32.2) verursacht, das für die pro-alpha1-Ketten des Typ III-Prokollagens kodiert.

Die Diagnose wird aufgrund der körperlichen Symptome und der klinischen Komplikationen bei den Probanden vermutet und erfordert die Identifizierung einer pathogenen Variante des COL3A1-Gens durch einen molekulargenetischen Test (Einzelgentest oder Multigen-Panel inklusive COL3A1).

Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind andere Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms, insbesondere das klassische EDS (einschließlich COL1A1-assoziierter Varianten mit p.(Arg312Cys)-Mutation), das kyphoskoliotische EDS und das parodontale EDS. Andere seltene Bindegewebserkrankungen sind: Loeys-Dietz-Syndrome, polyzystische Nierenerkrankung und Marfan-Syndrom. Bei Kindern mit ausgeprägten Blutergüssen werden manchmal Gerinnungsstörungen und Kindesmisshandlung in Betracht gezogen.

In Familien, in denen die Mutation bekannt ist, kann eine pränatale Gendiagnostik in Betracht gezogen werden.

Die Hälfte der vEDS-Patienten hat die pathogene Variante von einem betroffenen Elternteil geerbt. Bei der anderen Hälfte der Patienten tritt die pathogene Variante de novo auf, mit Ausnahme der seltenen Fälle eines somatischen COL3A1-Mosaiks bei den Eltern. Das Vererbungsmuster ist in der Regel autosomal-dominant, so dass ein 50-prozentiges Risiko besteht, die Krankheit an die Nachkommen weiterzugeben. Es wurden seltene Fälle von biallelischen Mutationen berichtet. Daher sollte den betroffenen Familien eine genetische Beratung angeboten werden.

Das Patientenmanagement erfordert ein multidisziplinäres Behandlungsteam, idealerweise in speziellen Zentren für vEDS-Patienten. Diese Zentren koordinieren die Nachsorge von klinisch unauffälligen Patienten und führen prophylaktische Maßnahmen durch. Akut auftretende, unerklärliche Schmerzen erfordern eine Notfall-Bildgebung mit geeigneten Mitteln, um eine Arterienruptur auszuschließen. Akute arterielle Komplikationen erfordern in der Regel einen Krankenhausaufenthalt, wobei in den meisten Fällen ein konservativer Ansatz verfolgt wird. Lebensrettende Maßnahmen (Arterienruptur, Darmperforation usw.) können eine interventionelle Radiologie, Gefäß- oder Darmchirurgie erfordern. Die medizinische Behandlung umfasst eine optimale Blutdruckkontrolle, um die arterielle Belastung zu minimieren. Betablocker könnten zur Verringerung der arteriellen Komplikationen von Interesse sein, aber nur einer wurde für diese Indikation untersucht (Celiprolol). Angiotensinrezeptorblocker könnten ebenfalls von Nutzen sein und werden derzeit untersucht.

Die Prognose ist unterschiedlich und hängt zum Teil von der Art der pathogenen COL3A1-Variante ab. Es besteht eine große intra- und interfamiliäre Heterogenität hinsichtlich des Alters, in dem Komplikationen auftreten, und der Lebenserwartung für die gleiche Variante. Insgesamt sind Patienten mit vEDS rezidivierenden Organkomplikationen mit einer geschätzten Rate von 1,6 Ereignissen/5 Jahre und arteriellen Komplikationen mit 1,3 Ereignissen/5 Jahre ausgesetzt. Insgesamt ist die Lebenserwartung auf einen Medianwert von 51 Jahren reduziert, wobei das Überlebensalter der einzelnen Patienten sehr unterschiedlich ist.

Aktualisiert am: April 2020 - Gutachter : Dr Michael FRANK