Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia real del síndrome de Ehlers-Danlos vascular (SEDV) es desconocida debido al infradiagnóstico de las formas sintomáticas y más leves de la enfermedad. Las estimaciones oscilan entre 1/50.000 y 1/200.000.

Los signos físicos típicos asociados con el SEDV son predominantemente cutáneos, como hematomas no relacionados con traumatismos, piel fina y translúcida predominantemente en la parte superior del torso y abdomen, con venas anormalmente visibles. La cicatrización de heridas puede retrasarse y dar lugar a cicatrices papiráceas ensanchadas, particularmente sobre los puntos de presión óseos prominentes (rodilla). Las extremidades, especialmente las manos, pueden aparecer prematuramente envejecidas (acrogeria). Los rasgos faciales característicos son ojos prominentes, labios finos, mejillas hundidas y nariz pinzada. También puede haber caída del cabello, particularmente notable en mujeres. Por lo general, las complicaciones clínicas del SEDV se manifiestan al final de la adolescencia, más raramente en la infancia, y pueden repetirse a intervalos de tiempo impredecibles a lo largo de toda la vida adulta. Las complicaciones más comunes son los accidentes arteriales que afectan a arterias de tamaño mediano, incluyendo disecciones, aneurismas, rotura arterial y fístulas arteriovenosas. La fístula carótido-cavernosa espontánea es casi patognómica del SEDV. Las complicaciones digestivas se deben principalmente a perforaciones espontáneas del colon sigmoide. También puede producirse la rotura de órganos sólidos como el hígado o el bazo. Otras complicaciones son la rotura uterina grave o la rotura arterial en el período periparto. Los hemo/neumotórax espontáneos, a menudo recurrentes, no son infrecuentes. También son frecuentes las venas varicosas en pacientes con el SEDV desde una edad temprana.

El trastorno está causado por mutaciones en el gen COL3A1 (2q32.2), que codifica las cadenas pro-alfa1 del procolágeno tipo III.

El diagnóstico se sospecha en base al los signos físicos y a las complicaciones clínicas en los probandos, y requiere de la identificación de una variante patogénica en el gen COL3A1 mediante pruebas genéticas moleculares (pruebas de un solo gen o panel multigénico que incluya a COL3A1).

El principal diagnóstico diferencial incluye las otras formas del síndrome de Ehlers-Danlos, en particular el SED clásico (incluidas las variantes en COL3A1 que conducen a sustituciones de arginina por residuos de cisteína en el dominio de la triple hélice), SED cifoescoliótico y SED periodontal. Otros trastornos raros del tejido conectivo son: el síndrome de Loeys-Dietz, la enfermedad renal poliquística y el síndrome de Marfan. En niños con presencia destacada de hematomas, en ocasiones se valoran los trastornos de la coagulación y el abuso infantil.

El diagnóstico genético preimplantacional y prenatal pueden considerarse en aquellas familias en las que la mutación causante es conocida.

La mitad de los pacientes con el SEDV han heredado la variante patogénica de un progenitor afectado. El otro 50% de los pacientes presenta una variante patogénica de novo, excepto en casos raros de mosaicismo somático parental en COL3A1. El patrón de herencia es típicamente autosómico dominante y, por lo tanto, existe un 50% de riesgo de transmitir la enfermedad a la descendencia. Se han descrito casos raros de mutaciones bialélicas. En consecuencia, se debería ofrecer asesoramiento genético a las familias afectadas.

El manejo de los pacientes requiere de un equipo de atención multidisciplinar, idealmente en centros especializados en el SEDV. Estos centros coordinan el seguimiento de los pacientes asintomáticos e implementan medidas profilácticas. El dolor inexplicable de inicio agudo requiere estudios de imagen de urgencia por los medios adecuados para descartar una rotura arterial. Las complicaciones arteriales agudas suelen requerir hospitalización con un enfoque conservador en la mayoría de los casos. Los procedimientos para salvar vidas (rotura arterial, perforación intestinal, etc.) pueden requerir radiología intervencionista, cirugía vascular o intestinal. El manejo médico incluye un control óptimo de la presión arterial para minimizar el estrés arterial. Los betabloqueantes pueden resultar de utilidad en la reducción de las complicaciones arteriales, pero hasta la fecha sólo se ha investigado un fármaco para esa indicación (celiprolol). Los bloqueadores de los receptores de la angiotensina también podrían resultar beneficiosos y están siendo investigados en la actualidad.

El pronóstico es variable y depende en parte del tipo de variante patogénica de COL3A1. También existe una importante heterogeneidad intra- e interfamiliar en la edad de presentación de las complicaciones y en la esperanza de vida para la misma variante. En general, los pacientes con el SEDV están expuestos a complicaciones orgánicas recurrentes, estimadas en una tasa de 1,6 eventos/5 años y 1,3 eventos/5 años para complicaciones arteriales. La esperanza de vida general está disminuida a una mediana de 51 años de edad, pero con un rango importante en la edad de supervivencia para pacientes individuales.

Última actualización: abril 2020 - Revisores expertos: Dr Michael FRANK