Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence réelle du syndrome vasculaire d'Ehlers-Danlos (SEDv) est inconnue en raison du sous-diagnostic des formes symptomatiques et plus légères de la maladie. La prévalence estimative oscille entre 1/50 000 et 1/200 000.

Les signes physiques caractéristiques du SEDv sont essentiellement cutanés : tendance aux ecchymoses sans rapport avec le traumatisme, peau fine et translucide principalement sur la partie supérieure du torse et de l'abdomen et veines trop apparentes. Le processus de cicatrisation des plaies peut être retardé et donner lieu à des cicatrices élargies d'aspect « papyracé », en particulier sur les points de pression des os saillants (genou). Les extrémités, en particulier les mains, peuvent paraître prématurément vieillies (acrogérie). Les traits faciaux caractéristiques sont : yeux proéminents, lèvres fines, joues creuses et nez pincé. On observe également une perte de cheveux, particulièrement marquée chez les femmes. Chez les patients atteints de SEDv, les complications cliniques surviennent généralement à la fin de l'adolescence, plus rarement au cours de l'enfance, et peuvent réapparaître à des intervalles irréguliers tout au long de la vie adulte. Les complications les plus courantes sont les accidents artériels impliquant les artères de taille moyenne : dissections, anévrismes, ruptures artérielles et fistules artério-veineuses. La fistule carotide-caverneuse spontanée est presque pathognomique des SEDv. Parmi les complications digestives, les perforations spontanées du côlon sigmoïde sont les plus courantes. On observe également des ruptures d'organes solides, tels que le foie ou la rate. Les autres complications sont la rupture utérine gravidique ou la rupture artérielle au cours de la période péripartum. Les hémopneumothorax spontanés, souvent récurrents, ne sont pas rares. Par ailleurs, les patients atteints de SEDv ont souvent des varices à un jeune âge.

La maladie est causée par des mutations (2q32.2) du gène COL3A1 qui code pour les chaînes pro-alpha1 du procollagène de type III.

Le diagnostic est suspecté sur la base de signes physiques et de complications cliniques chez les probands et nécessite l'identification d'un variant pathogène dans le gène COL3A1 à l'aide d'un test de génétique moléculaire (test monogénique ou panel de gènes incluant COL3A1).

Il s'agit d'écarter principalement les autres formes de syndrome d'Ehlers-Danlos, notamment le SED classique (y compris les variants de COL1A1 entraînant des substitutions de résidus d'arginine par des résidus de cystéine dans les domaines en triple hélice), le SED cyphoscoliotique et le SED parodontal. Les autres anomalies rares du tissu conjonctif sont : les syndromes de Loeys-Dietz, la maladie polykystique des reins et le syndrome de Marfan. Des ecchymoses marquées chez les enfants permettent de suspecter des troubles de la coagulation et la maltraitance à enfant.

Le diagnostic génétique prénatal et préimplantatoire peuvent être envisagés dans les familles où la mutation est connue.

Chez la moitié des patients atteints de SEDv, le variant pathogène a été transmis par un parent atteint. L'autre moitié des patients présente un variant pathogène de novo, sauf dans des rares cas de mosaïcisme somatique parental. Le mode de transmission est typiquement autosomique dominant, le risque de transmettre la maladie à la descendance est donc de 50 %. De rares cas de mutations bialléliques ont été rapportés. Le conseil génétique devrait être proposé aux familles affectées.

Une prise en charge par une équipe multidisciplinaire, idéalement dans des centres dédiés aux personnes atteintes de SEDv est nécessaire. Chargés de la coordination du suivi des patients cliniquement silencieux, ces centres mettent en oeuvre des mesures prophylactiques. Une douleur aiguë et inexpliquée nécessite un examen d'imagerie d'urgence par les moyens adéquats afin d'exclure une rupture artérielle. Les complications artérielles aiguës nécessitent généralement une hospitalisation et une approche conservatrice dans la plupart des cas. Les interventions vitales (en cas de rupture artérielle, perforation intestinale, etc.) peuvent nécessiter une radiologie interventionnelle, une chirurgie vasculaire ou intestinale. La prise en charge médicale repose sur un contrôle optimal de la pression artérielle pour minimiser le stress artériel. Parmi les bêtabloquants dont l'intérêt consiste en la réduction des complications artérielles, seul le céliprolol a fait l'objet d'études. Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine pourraient s'avérer bénéfiques et sont actuellement à l'étude.

Le pronostic varie en partie selon le type de variant pathogène de COL3A1. Le même variant peur présenter une grande hétérogénéité intra- et interfamiliale quant à l'âge d'apparition des complications et à l'espérance de vie. Globalement, le taux estimatif de la récurrence de complications organiques chez les patients atteints de SEDv est de 1,6 événements par période de 5 ans et de 1,3 événements par période de 5 ans en cas de complications artérielles. L'espérance de vie est en général ramenée à un âge moyen de 51 ans, la fourchette d'âge de survie étant cependant large suivant les cas.

Dernière mise à jour : avril 2020 - Editeur(s) expert(s) : Dr Michael FRANK