Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Tot op heden zijn meer dan 120 patiënten met cblA, 66 patiënten met cblB en 6 patiënten met cblDv2 gemeld. Een prevalentie van 1/48.000-1/61.000 werd gemeld voor MA van alle oorzaken in Noord-Amerika en 1/26.000 in China, maar slechts een deel hiervan is vitamine B12-responsieve MA.

Patiënten vertonen meestal in de baby- of vroege kindertijd kenmerken zoals lethargie, groei-en eetstoornissen, herhaaldelijk braken, uitdroging, ademhalingsproblemen, spierhypotonie, hepatomegalie en coma. Zij kunnen ook tekenen van anemie (niet megaloblastische) laten zien, hebben potentieel levensbedreigende ketoacidose en/of hyperammoniëmie, vertraging in de ontwikkeling en intellectuele tekorten, met metabole beroerte die de hersenstam aantast. MA leidt vaak tot terminaal nierfalen bij het bereiken van de adolescentie of volwassenheid. Patiënten met cblB zijn meestal ernstiger getroffen dan patiënten met cblA.

Vitamine B12-responsieve MA wordt veroorzaakt door defecten in de synthese van adenosylcobalamine (AdoCbl). Er zijn drie verschillende complementatie-groepen, cblA, B en Dv2. cblA wordt veroorzaakt door mutaties in het MMAA-gen (4q31.1-2); cblB door mutaties in het MMAB-gen (12q24.1) en cblDv2 door mutaties in het MMADHC-gen (2q23.2). Van de eerder gerapporteerde cblH-aandoening is aangetoond dat dit cblDv2 is.

De diagnose wordt gebaseerd op verhoogde gehaltes aan methylmalonzuur in het bloed en de urine. Neonatale screening op propionylcarnitine en/of een verhoogde propionylcarnitine/acetylcarnitine verhouding in gedroogde bloedvlekken door tandem-massaspectrometrie (MS/MS) is gemeengoed geworden, maar specifieke identificatie van methylmalonzuur blijft cruciaal.

Differentiële diagnoses omvatten MA met homocystinurie (zie deze term), veroorzaakt door gebreken in cblC, D en F, die kunnen worden onderscheiden door de aanwezigheid van megaloblastische anemie, of vitamine B12-niet-responsieve MA zonder homocystinurie (zie deze term), die zich ook vroeg in het leven (< 1 tot 4 weken) kan presenteren met soortgelijke symptomen. Complementatie-analyse kan worden gebruikt om de betrokken groep te identificeren, of de causatieve genen kunnen gesequenced worden om het getroffen gen te identificeren.

Prenatale diagnose is mogelijk door het meten van methylmalonaat in het vruchtwater en de zwangerschapsurine tijdens het tweede trimester en door studies van functionele mutaseactiviteit en cobalaminemetabolisme in gecultiveerde vruchtwatercellen. Moleculaire diagnose is mogelijk als het aangetaste gen en de mutatie(s) in de familie bekend zijn.

Overdracht is autosomaal recessief (1/4 kans op herhaling/zwangerschap).

Behandeling bestaat uit een eiwitbeperkt dieet, dat zo snel mogelijk moet worden ingesteld zodra levensbedreigende manifestaties zoals ketoacidose of hyperammoniëmie zijn opgelost, en intramusculaire injecties van vitamine B12, met of zonder carnitine (vooral effectief bij cblA). Een goede respons op cobalaminesuppletie wordt waargenomen bij de meeste cblA patiënten en bij bijna de helft van de cblB patiënten. Orale antibiotica kunnen ook nuttig zijn om propionzuur in de darmflora te reduceren.

De prognose hangt af van het betrokken complement, waarbij cblA-patiënten de meest gunstige prognose hebben (de meeste patiënten zijn goed op de leeftijd tot 30 jaar) en cblB-patiënten een minder gunstig prognose. cblDv2 lijkt gelijk aan cblA, hoewel het aantal patiënten klein is. Een complicatie op lange termijn bij overlevende patiënten is chronische nierinsufficiëntie.

Laatste update: mei 2012 - Deskundige recensent(en): Dr. David ROSENBLATT