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Finora sono stati descritti oltre 120 pazienti con cblA, 66 con cblB e 6 con cblDv2. La prevalenza complessiva delle diverse forme di MA è stata stimata in 1/48,000-1/61.000 nel Nord America, e 1/26,000 in Cina, anche se solo una piccola parte rappresenta la MA sensibile alla vitamina B12.

Nel periodo neonatale o nella prima infanzia, i pazienti presentano in genere letargia, ritardo della crescita, vomito ricorrente, disidratazione, distress respiratorio, ipotonia muscolare, epatomegalia e coma. Possono inoltre sviluppare anemia (non megaloblastica), chetoacidosi e/o iperammoniemia potenzialmente fatali, ritardo dello sviluppo e deficit cognitivo, con infarto metabolico che interessa il tronco encefalico. La MA esita spesso in insufficienza renale terminale prima dell'adolescenza o dell'età adulta. I pazienti con cblB sono di solito colpiti in forma più grave rispetto a quelli con cblA.

La MA sensibile alla vitamina B12 è causata dai difetti nella sintesi dell'adenosilcobalamina (AdoCbl). Esistono 3 diverse classi di complementazione, cblA, cblB e cblD v2. cblA è causata dalle mutazioni del gene MMAA (4q31.1-2); cblB del gene MMAB (12q24.1); cblDv2 del gene MMADHC (2q23.2). La forma in precedenza definita cblH è di fatto la cblD v2.

La diagnosi si basa sull'aumento dell'acido metilmalonico nel sangue e nelle urine. È diventato sempre più diffuso lo screening neonatale della proprionilcarnitina e/o l'analisi dell'aumentato rapporto propionilcarnitina-acetilcarnitina sugli spot di sangue essicato, mediante spettrometria di mass tandem (MS/MS), anche se resta di fondamentale importanza l'analisi specifica dell'acido metilmanolico.

Le diagnosi differenziali si pongono con la MA associata all'omocistinuria, da difetti di cblC, cblD e cblF, che può essere distinta per la presenza dell'anemia megaloblastica, o con la MA refrattaria alla vitamina B12 senza omocistinuria, che può esordire anche precocemente (<1-4 settimane) con sintomi simili. I test di complementazione permettono di identificare il gruppo coinvolto, e il sequenziamento dei geni-malattia di identificare il gene implicato.

È possibile la diagnosi prenatale, mediante il dosaggio del metilmalonato nel liquido amniotico e nelle urine materne nel secondo trimestre, e con l'analisi dell'attività funzionale della mutasi e del metabolismo della cobalamina sugli amniociti in coltura. È possibile la diagnosi molecolare, se sono già noti il gene coinvolto e la/e mutazione/i segregante nella famiglia.

La trasmissione è autosomica recessiva (rischio di ricorrenza in 1 gravidanza su 4).

Il trattamento prevede la dieta ipoproteica, che deve essere iniziata non appena superate le complicazioni potenzialmente fatali (come la chetoacidosi o l'iperammoniemia), e le iniezioni intramuscolari di vitamina B12, con o senza carnitina (efficaci soprattutto per cblA). Nella maggior parte dei pazienti con cblA e quasi nella metà di quelli con cblB, è stata osservata una buona risposta all'integrazione di cobalamina. Possono essere utili gli antibiotici orali per ridurre l'acido propionico nella flora intestinale.

La prognosi varia a seconda del gruppo complementare implicato: i pazienti con cblA hanno la prognosi più favorevole (molti sono in buona salute anche dopo i 30 anni); i pazienti concblB hanno la prognosi meno favorevole. cblDv2 è simile a cblA, ma il numero di pazienti è limitato. Una complicazione a lungo termine nei pazienti sopravvissuti è l'insufficienza renale cronica.

Ultimo aggiornamento: marzo 2012 - Revisore(i) esperto(i): Dr David ROSENBLATT