Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Bisher wurden mehr als 120 Patienten mit cblA, 66 Patienten mit cblB und 6 Patienten mit cblDv2 beschrieben. Für alle Ursachen von MA wurde in Nordamerika eine Prävalenz von 1:48.000-1:61.000 und in China eine Prävalenz von 1:26.000 bestimmt. Die Vitamin B 12-sensible MA ist aber nur eine Untergruppe hiervon.

Die Patienten werden in der Regel im Säuglings- oder frühen Kindesalter mit Lethargie, Gedeihsstörung, rezidivierendem Erbrechen, Dehydratation, Atemnot, Muskelhypotonie, Hepatomegalie und Koma auffällig. Sie können auch Zeichen einer Anämie (nicht megaloblastisch) aufweisen. Weitere Symptome sind eine potenziell lebensbedrohliche Ketoazidose und/oder Hyperammonämie, verzögerte Entwicklung, intellektuelles Defizit und metabolischer stroke des Hirnstamms. Häufig entwickelt sich bei den Patienten in der Adoleszenz oder im Erwachsenenalter ein terminales Nierenversagen. Patienten mit cblB sind in der Regel schwerer betroffen als Patienten mit cblA.

Ursache der Vitamin B12-sensiblen MA sind Defekte in der Synthese von Adenosylcobalamin (AdoCbl). Es werden 3 unterschiedliche Komplementationsgruppen unterschieden: cblA, cblB und cblDv2. cblA ist verursacht durch Mutationen im MMAA-Gen (4q31.1-2), cblB durch Mutationen im MMAB-Gen (12q24.1) und cblDv2 durch Mutationen im MMADHC-Gen (2q23.2). Die zunächst als cblH beschriebene Störung erwies sich als cblDv2.

Die Diagnose basiert auf dem Nachweis einer erhöhten Konzentrationen von Methylmalonsäure im Blut und Urin. Im Neugeborenenscreening häufig verwendete Tests sind die Bestimmung von Propionylcarnitin und/oder des erhöhten Verhältnisses von Propionylcarnitin zu Acetylcarnitin in getrocknetem Blut mittels Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS). Die spezifische Identifizierung von Methylmalonsäure ist aber auch weiterhin unerlässlich.

Differentialdiagnosen sind MA mit Homozystinurie, verursacht durch Defekte in cblC, D und F, die durch das Vorhandensein einer Megaloblasten-Anämie unterschieden wird, und die Vitamin B12-unabhängige MA ohne Homozystinurie (s. dort), die ebenfalls früh im Leben (<1-4 Wochen) mit ähnlichen Symptomen beginnt. Durch Komplementationsanalyse kann die betroffene Gruppe identifiziert werden, durch Sequenzanalyse das ursächliche Gen.

Eine vorgeburtliche Diagnostik ist im mittleren Trimenon möglich: In der Amnionflüssigkeit oder im mütterlichen Urin durch Messung des Methylmalonazidämie, in kultivierten Amnionzellen durch Bestimmung der Mutase-Aktivität und Untersuchung des Cobalamin-Stoffwechsels oder, bei in der Familie bekannten ursächlichern Mutationen, durch molekulare Analyse.

Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt.

Die Patienten werden mit proteinarmer Diät behandelt. Diese Behandlung muss sofort nach dem Ende lebensbedrohlicher Symptome wie Ketoazidose oder Hyperammonämie beginnen. Dazu kommen intramuskuläre Injektionen von Vitamin B12 mit oder ohne Carnitin (vor allem bei cblA wirksam). Eine gute Wirkung zeigt die Supplementierung mit Cobalamin bei den meisten cblA-Patienten und bei etwa der Hälfte der cblB-Patienten. Orale Antibiotika sind hilfreich zur Reduktion der von der Darmflora gebildeten Propionsäure.

Aktualisiert am: März 2012 - Gutachter : Dr David ROSENBLATT