Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

À ce jour, plus de 120 patients avec cblA, 66 avec cblB et 6 avec cblDv2 ont été rapportés. La prévalence va de 1/48 000 à 1/61 000 pour tous les types d'acidémie méthylmalonique en Amérique du Nord, et 1/26 000 en Chine, mais seul un sous-type est sensible à la vitamine B12.

La maladie se manifeste généralement chez le nourrisson et dans la petite enfance par une léthargie, un retard de croissance staturo-pondérale, des vomissements récurrents, une déshydratation, une détresse respiratoire, une hypotonie musculaire, une hépatomégalie et un coma. Les patients peuvent parfois présenter des signes d'anémie (non mégaloblastique), une acidocétose mettant en jeu le pronostic vital et/ou une hyperammoniémie, un retard de développement et un déficit intellectuel, avec des accidents métaboliques impliquant le tronc cérébral. L'AMS conduit souvent à une insuffisance rénale terminale à l'adolescence ou l'âge adulte. Les patients avec cblB sont généralement plus sévèrement atteints que ceux avec cblA.

L'AMS est due à des défauts de synthèse de l'adénosylcobalamine (AdoCbl). Il existe trois classes distinctes de complémentation, cblA, B et Dv2. cblA est due à des mutations sur le gène MMAA (4q31.1-2), cblB à des mutations sur le gène MMAB (12q24.1), cblDv2 à des mutations sur le gène MMADHC (2q23.2). Le trouble précédemment rapporté comme cblH s'avère être le cblDv2.

Le diagnostic repose sur une augmentation du taux d'acide méthylmalonique dans le sang et les urines. Le dépistage néonatal par spectométrie de masse en tandem (MS/MS) sur gouttes de sang séchées de la propionylcarnitine et/ou des taux augmentés du rapport propionylcarnitine-/acetylcarnitine est aujourd'hui faisable.

Le diagnostic différentiel inclut l'acidémie méthylmalonique avec homocystinurie due à des déficiences en cblC, D et F qui peut être différenciée par la présence d'une anémie mégaloblastique ; ou l'acidémie méthylmalonique sensible à la vitamine B12 sans homocystinurie qui peut aussi se manifester tôt dans la vie (1er mois) avec des symptômes similaires. Le test de complémentation peut être utilisé afin d'identifier le groupe impliqué, ou bien le séquençage des gènes causaux.

Le diagnostic prénatal est possible par dosage du méthylmalonate dans le liquide amniotique et l'urine maternelle au deuxième trimestre, et examen de l'activité de la mutase fonctionnelle et du métabolisme de la cobalamine dans les cultures cellules du liquide amniotique. L'analyse moléculaire est possible si le gène affecté est connu.

La transmission est autosomique récessive.

Le traitement nécessite un régime pauvre en protéines à implémenter dès que des manifestations graves telles que l'acidocétose ou l'hyperammoniémie ont été traitées, et des injections intramusculaires de vitamine B12, avec ou sans carnitine (surtout efficaces en cblA et cblB). Des antibiotiques oraux peuvent être utiles pour réduire l'acide proprionique de la flore intestinale.

Le pronostic varie selon les composants impliqués. Les patients avec cblA ont le meilleur pronostic (la plupart des patients sont en bonne santé au-delà de 30 ans) et les patients avec cblB le pronostic le moins bon. cblDv2 semble être similaire à cblA, bien que le nombre de patients soit peu élevé. L'une des complications pour les patients atteignant un âge avancé est l'insuffisance rénale chronique.

Dernière mise à jour : mai 2012 - Editeur(s) expert(s) : Dr David ROSENBLATT