Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Een prevalentie van 1/48.000 - 1/61.000 werd gemeld voor methylmalonacidurie van alle oorzaken in Noord-Amerika, en 1/26.000 in China, maar slechts een deel hiervan is de vitamine B12-resistente vorm van methylmalonacidurie.

Patiënten met een vitamine B12-resistente vorm van methylmalonacidurie zonder homocystinurie vertonen kenmerkend heel vroeg in het leven (< 1 tot 4 weken) symptomen zoals lethargie, groei- en eetstoornissen, herhaaldelijk braken, uitdroging, ademhalingsproblemen, musculaire hypotonie, hepatomegalie en coma. Later optredende verschijnselen kunnen onder meer vertraging in de ontwikkeling en intellectuele tekorten zijn. Patiënten kunnen ook tekenen van bloedarmoede vertonen die niet-megaloblastisch is. Ze kunnen ook potentieel levensbedreigende ketoacidose en/of hyperammoniëmie, nier- en neurologische complicaties, metabole beroerte en cardiomyopathie vertonen. Later manifesterende en mildere fenotypes zijn ook waargenomen, vooral bij mut-patiënten. Gevolgen op lange termijn zijn neurologische schade als gevolg van metabole beroerte en terminaal nierfalen. Deze complicaties komen vaker voor bij mut0 dan bij mut-.

Vitamine B12-resistente methylmalonacidurie zonder homocystinurie wordt veroorzaakt door een volledige (mut0) of gedeeltelijke (mut-)-deficiëntie in de activiteit van het mitochondriale enzym methylmalonyl-CoA-mutase. Deze deficiëntie wordt veroorzaakt door mutaties in het MUT-gen (6p21).

De diagnose wordt gebaseerd op de vaststelling van verhoogde gehaltes aan methylmalonzuur in het bloed en de urine. Met tandem-massaspectrometrie (MS/MS) worden verhoogde gehaltes aan propionylcarnitine en/of verhoogde verhouding propionylcarnitine/acetylcarnitine aangetoond in gedroogde bloedvlekken. De diagnose kan bevestigd worden door somatische studies of moleculaire genetische tests.

Differentiële diagnoses omvatten methylmalonacidurie met homocystinurie (zie deze term), veroorzaakt door gebreken in cblC, cblD en cblF, welke kan worden onderscheiden door de aanwezigheid van megaloblastische anemie, of vitamine B12-responsieve methylmalonacidurie zonder homocystinurie (zie deze term), die zich meestal iets later in het leven presenteert (1 maand tot 1 jaar). Complementatieanalyse kan worden gebruikt voor het identificeren van het cbl of mut betrokken complement.

Een prenatale diagnose is mogelijk door het meten van methylmalonaat in het vruchtwater en de zwangerschapsurine tijdens het middelste trimester en door studies van functionele mutaseactiviteit en cobalaminestofwisseling in gekweekte vruchtwatercellen. Moleculaire genetische prenatale diagnostiek is ook mogelijk wanneer de mutaties die in de familie segregeren, bekend zijn.

De aandoening wordt overgeërfd op een autosomaal recessieve manier.

Behandeling bestaat uit een eiwitarm dieet, dat zo snel mogelijk moet worden ingesteld zodra levensbedreigende problemen, zoals ketoacidose of hyperammoniëmie, zijn opgelost. Orale antibiotica kunnen ook bruikbaar zijn. Levertransplantatie werd geprobeerd bij een beperkt aantal patiënten, maar geeft meestal geen volledige bescherming tegen nier- en neurologische complicaties.

Ondanks een dieetbehandeling blijven patiënten gevoelig voor levensbedreigende metabole decompensatie. Andere complicaties op lange termijn zijn progressief nierfalen, metabole beroerte en andere neurologische symptomen en cardiomyopathie. De levensverwachting neemt af bij mut0-patiënten in vergelijking met mut-patiënten.

Laatste update: maart 2012 - Deskundige recensent(en): Dr. David ROSENBLATT