Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Une prévalence de 1/48 000 à 1/61 000 a été rapportée pour l'acidurie méthylmalmonique de toutes sortes en Amérique du Nord, et de 1/26 000 en Chine, mais seul un sous-type n'est pas sensible à la vitamine B12.

Les patients avec l'AMR sans homocystinurie présentent généralement la maladie très tôt (<1 à 4 semaines) avec une léthargie, un retard de croissance staturo-pondérale, des vomissements récurrents, une déshydratation, une détresse respiratoire, une hypotonie musculaire, une hépatomégalie et un coma. Les manifestations d'apparition plus tardive peuvent inclure retard de développement et déficit intellectuel. Les patients peuvent aussi montrer des signes d'anémie non mégaloblastique, et présenter une acidocétose et/ou une hyperammoniémie graves, des complications rénales et neurologiques, des accidents métaboliques et une cardiomyopathie. Une apparition plus tardive et des phénotypes moins sévères ont aussi été observés, notamment chez les patients dits mut-. Les conséquences sur le long-terme sont une détérioration neurologique due à des accidents métaboliques et une insuffisance rénale terminale. Ces complications sont plus fréquentes avec mut0 qu'avec mut-.

L'AMR sans homocystinurie est due une déficience complète (mut0) ou partielle (mut-) de l'activité de l'enzyme mitochondriale méthylmalonyl-CoA mutase. Cette déficience est due à des mutations sur le gène MUT (6p21).

Le diagnostic repose sur la démonstration d'une augmentation de l'acide méthylmalmonique dans le sang et les urines. Les taux de propionylcarnitine et/ou du ratio propionylcarnitine-to-acetylcarnitine (déterminés par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) sur des gouttes de sang séché).sont augmentés. Le diagnostic peut être confirmé par l'étude des cellules somatiques ou la génétique moléculaire.

Le diagnostic differentiel inclut l'acidémie méthylmalmonique avec homocystinurie , due à des déficiences en cblC, cblD et cblF, qui peut être différenciée par la présence d'une anémie mégaloblastique; ou l'acidémie méthylmalonique sensible à la vitamine B12 sans homocystinurie qui se manifeste généralement un peu plus tard (1 mois à 1 an). Le test de complémentation peut être utilisé afin d'identifier le groupe cbl ou mut impliqué.

Le diagnostic anténatal est possible par dosage du méthylmalonate dans le liquide amniotique et l'urine maternelle au deuxième trimestre, et à l'examen de l'activité de la mutase fonctionnelle et du métabolisme de la cobalamine dans les cultures de cellules du liquide amniotique. Le diagnostic moléculaire prénatal est aussi possible quand les ségrégations des mutations dans la famille sont connues.

La maladie se transmet sur le mode autosomique récessif.

Le traitement nécessite un régime limité en protéines à implémenter dès que des manifestations graves telles que l'acidocétose ou l'hyperammoniémie. Des antibiotiques oraux peuvent être recommandés. Des greffes de foie ont été effectués chez un petit nombre de patients, mais elles n'évitent pas les complications rénales et neurologiques.

Malgré le traitement diététique, les patients restent vulnérables à la décompensation métabolique à caractère parfois fatal. D'autres complications sur le long-terme incluent insuffisance rénale progressive, accidents métaboliques et autres symptômes neurologiques, ainsi qu'une cardiomyopathie. L'espérance de vie est plus réduite chez les patients avec mut0 que chez ceux avec mut-.

Dernière mise à jour : mars 2012 - Editeur(s) expert(s) : Dr David ROSENBLATT