Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Weltweit wurden bisher über 400 Fälle beschrieben. Die Prävalenz in Deutschland beträgt 1:50.000.

Der VLCAD-Mangel ist eine klinisch heterogene Erkrankung mit 3 hauptsächlichen Phänotypen. (i) Der schwere infantile VLCAD-Mangel beginnt früh, meist in den ersten 3-12 Lebensmonaten, aber auch schon in der Neonatalperiode. Häufige Ursachen der hohen Mortalität sind Hypoketotische Hypoglykämie, Leberfunktionsstörung, Herzrhythmusstörungen und Kardiomyopathie. Beschrieben wurden auch Perikardergüsse. (ii) Der mittelschwere infantile/kindliche VLCAD-Mangel beginnt später (von der frühen Neugeborenenzeit bis zum frühen Kindesalter) und wird mit hypoketotischer Hypoglykämie manifest. Kardiomyopathie ist selten, die Mortalität ist geringer. (iii) Der späte myopathische VLCAD-Mangel wird bei älteren Kindern (meist > 10 Jahre) und jungen Erwachsenen mit isolierter Beteiligung der Muskulatur (Belastungsintoleranz, Myalgie, Rhabdomyolyse, Myoglobinurie) manifest. Auslöser sind körperliche Belastung, Fasten, Kälte/Hitze und/oder Stress. Auch virale Infektionen können diese Symptome auslösen oder verstärken. Nierenversagen ist eine seltene, zum Tod führende Komplikation. Einige Patienten mit der myopathischen Form hatten im Säuglings- oder Kindesalter Hypoglykämien.

Ursache des VLCAD-Mangels sind Mutationen im VLCAD-Gen (ACADVL; 17p13.1).

Praktisch alle Patienten mit schweren und mittelschweren Phänotypen werden durch das abnorme Carnitinprofil im Plasma oder Blut identifiziert: C14:1 und das C14:1/C12:1- Verhältnis sind, zusammen mit den Fraktionen C12, C16, C16:1, C18 und C18:1, erhöht. Einzelne Patienten, vor allem solche mit der myopathischen Form, haben bei stabiler Stoffwechsellage ein praktisch normales Profil. Während Krisen zeigen die organischen Säuren im Urin ein unspezifisch-abnormes Muster von C6-C14-Dicarboxyl- und Hydroxycarboxylsäuren. Der VLCAD-Mangel wird bestätigt durch den Nachweis von 2 pathogenen Mutationen im ACADVL-Gen. Für die Klärung diagnostisch schwieriger Fälle hilfreich sind auch die Messung des Oxidation-Fluxes in kultivierten Fibroblasten oder die direkte Messung der VLCAD-Aktivität in Lymphozyten oder Fibroblasten. Neugeborenenscreening ist verfügbar in Österreich, Tschechien, Dänemark, Deutschland, Ungarn, Island, in den Niederlanden, Portugal und Spanien. Hierbei werden 'Late-onset'-Patienten evtl. nicht gefunden.

Differentialdiagnosen sind andere Oxidationsdefekte langkettiger Fettsäuren. Der myopathische Carnitin-Palmitoyl-Transferase II-Mangel (s. dort) und die myopathische Form des VLCAD-Mangels haben den gleichen klinischen Phänotyp.

Wenn in der Familie beide pathogenen Mutationen gefunden wurden, ist eine vorgeburtliche Diagnostik möglich.

Der VLCAD-Mangel wird autosomal-rezessiv vererbt. Den betroffenen Familien soll eine genetische Beratung angeboten werden.

Bei Säuglingen und Kindern therapeutisch entscheidend ist neben der strikten Vermeidung von Fasten eine an langkettigen Fettsäuren reduzierte Diät in Kombination mit der Gabe mittelkettiger Triglyzeride. Alle Patienten müssen für den Notfall, dass sie ihre vorgeschriebene Diät nicht vertragen, einen Therapieplan bereit haben Bei Anzeichen einer Dekompensation muss unmittelbar medizinische Behandlung gesucht werden. Patienten mit milderem Phänotyp sollen Sport einschränken und Kälte, Hitze und Fasten vermeiden. Behandlung mit Bezafibrat kann bei myopathischen Patienten mit enzymatischer Restaktivität hilfreich sein, weitere klinische Prüfungen stehen aber noch aus.

Der VLCAD-Mangel kann einen letalen Verlauf nehmen, dank des Neugeborenenscreenings haben jedoch alle Phänotypen verbesserte Behandlungsergebnisse. Wenn sie den Behandlungsplänen folgen, haben die milderen Phänotypen eine sehr viel günstigere Prognose.

Aktualisiert am: Februar 2014