Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz bei Geburt wird auf 1:200.000 geschätzt, es bestehen jedoch regionale und ethnische Unterschiede.

Bei Patienten mit MADM werden drei breite klinische Phänotypen unterschieden: (i) Neonataler Beginn mit angeborenen Anomalien, (ii) neonataler Beginn ohne Anomalien (beide zusammengefasst als MADM-schwer (S); s. dort) und (iii) mild und/oder später Beginn (MADM-mild (M); s. dort). Patienten der ersten Gruppe mit MADM-S sind oft frühgeboren und erkranken schon in den ersten 24 Stunden mit schwerer nicht-ketotischer Hypoglykämie, Muskelhypotonie, Hepatomegalie und schwerer metabolischer Azidose. Sie haben in der Regel dysplastische Nieren mit multiplen Zysten. Mögliche weitere Anomalien sind: Faziale Dysmorphien (tiefsitzende Ohren, hohe Stirn, Hypertelorismus, Mittelgesichtshypoplasie), Schaukelstuhlfüße und Anomalien der äußeren Genitalien. In der Regel versterben die Kinder innerhalb der ersten Lebenswochen. Patienten der zweiten Gruppe erkranken in der Regel 24-48 Stunden nach der Geburt mit Muskelhypotonie, Tachypnoe, Hepatomegalie, metabolischer Azidose und hypoketotischer Hypoglykämie. Die meisten versterben innerhalb der ersten Lebenswochen, einige haben mehrere Monate überlebt. Eine schwere Kardiomyopathie ist die häufigste Todesursache. Patienten mit MADM-M zeigen ein weites klinisches Spektrum: Es reicht von Beginn in den ersten Lebensmonaten mit intermittierenden Krisen (Erbrechen, metabolische Azidose, hypoketotische Hypoglykämie mit oder ohne kardiale Beteiligung) bis zur Erkrankung von Jugendlichen/Erwachsenen mit akuten Reye-ähnlichen Symptomen, Ketoazidose und Lipidspeicher-Myopathie. Diese letzte Untergruppe spricht oft auf pharmakologisch dosiertes Riboflavin an (rr-MADM).

Ursache des MADM sind Mutationen in den Genen ETFA (15q23-q25), ETFB (19q13.3-q13.4) und ETFDH (4q32-q35). Sie kodieren die Alpha- und Beta-Untereinheitren des Elektronen-Transfer-Flavoproteins (ETF) und die ETF-Coenzym Q-Oxidoreduktase. Funktionsstörungen jeweils eines dieser Flavoproteine beeinträchtigen die Fettsäure-Oxidation.

Die Analyse der organischen Säuren im Urin ergibt eine vermehrte Ausscheidung von Dikarboxylsäuren (Glutarsäure, Ethylmalonsäure) und Glyzinkonjugaten in unterschiedlichen Kombinationen. Im Blut sind die C4-C18-Acylcarnitine erhöht. Da aber insgesamt ein schwerer Carnitinmangel besteht, ist das Ausmaß dieser Anomalien begrenzt. In Fibroblasten unter Inkubation mit Palmitinsäure ist in der Regel der Flux der Fettsäure-Oxidation abnorm. Durch Mutationsanalyse wird die Diagnose gesichert. Teil des Neugeborenen-Screenings ist dieser Stoffwechseldefekt in Österreich, Belgien, Ungarn, Island, Portugal und Spanien.

Differentialdiagnosen sind: Autosomal-rezessive Polyzystische Nierenerkrankung; Carnitin-Palmitoyl-Transferase II-Mangel, neonatale Form; Zellweger-Syndrom und Sterol-Biosynthese-Störungen (s. diese Termini).

Wenn in der Familie 2 krankheitsverursachende Mutationen gefunden wurden, ist eine vorgeburtliche Diagnostik möglich.

MADM Wird autosomal-rezessiv vererbt. Den betroffenen Familien soll eine genetische Beratung angeboten werden.

Die Behandlung der schwereren Formen besteht in einer kohlehydratreichen und fett- und proteinarmen Diät. Strikt vermieden werden müssen Fasten und andere mit Stress verbundenen Auslöser. Eine sehr wirksame Behandlung von Patienten mit rr-MAD ist die Supplementierung mit 100-400 mg Riboflavin pro Tag. Einige Patienten profitieren von CoQ10-Gaben. Weniger schwere Fälle wurden erfolgreich mit 3-Hydroxybutyrat behandelt, weitere Untersuchungen sind jedoch erforderlich.

MADM-S ist immer fatal. Leichtere Phänotypen haben eine günstigere Prognose.

Aktualisiert am: Februar 2014