Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia al nacer se estima en 1/200.000 pero se observan grandes variaciones entre países y etnias.

Los pacientes con MADD se agrupan en tres fenotipos clínicos amplios: 1) aparición neonatal con anomalías congénitas, 2) aparición neonatal sin anomalías (estas dos en conjunto se llaman MADD-grave [S]; ver este término), y 3) de aparición leve y/o tardía (MADD-leve [M]; ver este término). El primer grupo de pacientes MADD-S suelen ser prematuros con hipoglucemia no cetótica grave, hipotonía, hepatomegalia y acidosis metabólica grave durante las primeras 24 horas de vida. Normalmente tienen riñones displásicos con múltiples quistes y también pueden presentar dismorfia facial (orejas de implantación baja, frente alta, hipertelorismo y región mediofacial hipoplásica), pies en mecedora y anomalías de los genitales externos. La muerte se suele producir durante la primera semana de vida. El segundo grupo de pacientes suele manifestar la enfermedad durante las primeras 24-48 horas de vida con hipotonía, taquipnea, hepatomegalia, acidosis metabólica e hipoglucemia hipocetótica. La mayoría muere durante las primeras semanas de vida, pero algunos han sobrevivido durante varios meses; normalmente la muerte sobreviene por miocardiopatía grave. Los pacientes con MADD-M presentan un espectro clínico amplio que va desde la aparición de episodios intermitentes de vómitos, acidosis metabólica e hipoglucemia hipocetótica (con posibilidad de afectación cardiaca) durante los primeros meses de vida, hasta la presentación durante la adolescencia o la edad adulta con síndrome pseudo-Reye agudo con cetoacidosis y miopatía por almacenamiento de lípidos. El último subgrupo suele responder a dosis farmacológicas de riboflavina (rr-MADD).

La MADD está causada por mutaciones en los genes ETFA (15q23-q25), ETFB (19q13.3-q13.4) y ETFDH (4q32-q35), que codifican para las subunidades alfa y beta de la flavoproteína de transferencia electrónica (ETF) y la ETF-coenzima Q-oxidorreductasa. La disfunción de cualquiera de estas dos flavoproteínas provoca la alteración de la oxidación de los ácidos grasos.

Normalmente el análisis de los ácidos orgánicos en orina pone de manifiesto incrementos de diversas combinaciones de ácidos dicarboxílicos, ácido glutárico, ácido etilmalónico, 2-hidroxiglutarato y conjugados de la glicina. En sangre se observa un incremento de acilcarnitinas de C4-C18, si bien los pacientes pueden presentar una disminución grave de carnitina, lo cual puede limitar el grado de estas anomalías. El flujo oxidativo de ácidos grasos en los fibroblastos y el análisis de acilcarnitina en los fibroblastos tras la incubación con ácido palmítico suelen ser anómalos. La confirmación diagnóstica se obtiene mediante el análisis de las mutaciones. El programa de cribado neonatal está disponible en Austria, Bélgica, Hungría, Islandia, Portugal y España.

El diagnóstico diferencial incluye la poliquistosis renal autosómica recesiva; la deficiencia de carnitina palmitoíl-transferasa II, en su forma neonatal; el síndrome de Zellweger y las alteraciones en la biosíntesis de esteroles (ver estos términos).

Es posible realizar un diagnóstico prenatal cuando se han identificado dos mutaciones patogénicas en la familia.

La MADD se hereda como carácter autosómico recesivo y existe la posibilidad de asesoramiento genético.

El tratamiento de los fenotipos más graves consiste en la restricción de grasas y de proteínas y la adopción de una dieta rica en carbohidratos. Es esencial evitar estrictamente el ayuno y otros tipos de agresiones precipitantes. Se debe contar con regímenes de urgencia para cualquier descompensación metabólica. El suplemento de entre 100 y 400 mg de riboflavina al día es un tratamiento muy eficaz para pacientes con rr-MADD, y en algunos casos también lo es el suplemento de CoQ10. Para casos moderadamente graves se ha utilizado 3-hidroxibutirato con éxito, pero son necesarios estudios ulteriores al respecto.

La MADD-S es invariablemente mortal. Los fenotipos más leves tienen un pronóstico más favorable.

Última actualización: febrero 2014