Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence à la naissance est estimée à 1/200 000, cependant une grande variation est observée entre les pays/appartenances ethniques.

Les patients atteints de DMAD se divisent en trois phénotypes cliniques larges: 1) un phénotype d'apparition néonatale avec des anomalies congénitales, 2) un phénotype d'apparition néonatale sans anomalie (formant tous les deux le DMAD-sévère (S)), et 3) un phénotype modéré et/ou à début tardif (le DMAD-modéré (M)). Les patients du premier groupe de DMAD-S sont souvent nés prématurément et présentent une hypoglycémie non-cétosique sévère, une hypotonie, une hépatomégalie et une acidose métabolique sévère au cours des premières 24 heures de vie. Ils présentent habituellement des reins dysplasiques à multiples kystes et peuvent également présenter une dysmorphie faciale (des oreilles basses implantées, un front haut, un hypertélorisme, une hypoplasie de l'étage moyen de la face), des pieds plats en piolet et des anomalies au niveau des organes génitaux externes. La maladie est généralement fatale au cours de la première semaine de vie. Le deuxième groupe de patients présente généralement au cours des premières 24 à 48 heures de vie une hypotonie, une tachypnée, une hépatomégalie, une acidose métabolique et une hypoglycémie hypocétosique. La plupart des patients décèdent au cours de la/des première(s) semaine(s) de vie. Cependant certains survivent durant quelques mois, et décèdent habituellement à cause d'une cardiomyopathie sévère. Les patients atteints de DMAD-M présentent un large spectre clinique qui va d'une survenue d'épisodes intermittents de vomissements, d'une acidose métabolique et d'une hypoglycémie hypocétosique (+/- atteinte cardiaque) durant les premiers mois de vie à la survenue pendant l'adolescence/l'âge adulte d'une maladie qui ressemble à celle de Reye et se caractérise par une acidocétose et une myopathie de stockage des lipides. Ce dernier groupe répond souvent à des doses pharmacologiques de riboflavine (rr-DMAD).

Le DMAD est dû à des mutations dans les gènes ETFA (15q24.2-q24.3), ETFB (19q13.41) et ETFDH (4q32.1) qui codent pour les sous unités alpha et beta de l'ETF (electron transfer flavoprotéine) et pour l'ETF-coenzyme Q oxidoreductase. Le dysfonctionnement de l'une de ces deux flavoprotéines conduit à une oxydation des acides gras compromise.

L'analyse des acides organiques urinaires montre habituellement diverses combinaisons de concentration élevée d'acides dicarboxyliques, d'acide glutarique et d'acide éthylmalonique, de 2-hydroxyglutarate et de conjugués de la glycine. L'analyse des acyl-carnitines plasmatiques montre une hausse des espèces C4-C18 bien que chez les patients puissent être fortement carencés en carnitine, ce qui peut limiter le degré de ces anomalies. L'étude du débit d'oxydation des acides gras dans les fibroblastes et l'analyse des acyl-carnitines fibroblastiques après incubation avec de l'acide palmitique sont généralement anormales. La confirmation finale du diagnostic se fait par analyse mutationnelle. Des programmes de dépistage néonatal sont disponibles en Autriche, en Belgique, en Hongrie, en Islande, au Portugal et en Espagne.

Le diagnostic différentiel comprend la polykystose rénale autosomique récessive; le déficit en carnitine palmitoyltransférase II, forme néonatale; le syndrome de Zellweger et l'anomalie de la biosynthèse du stérol.

Le diagnostic prénatal est possible lorsque deux mutations pathogènes ont été identifiées au sein de la famille.

Le DMAD est transmis sur le mode autosomique récessif et un conseil génétique est disponible.

Le traitement des formes les plus sévères implique la restriction des apports de graisse et de protides, et le recours à un régime riche en carbohydrates. Il est essentiel d'éviter le jeûne et les autres facteurs déclencheurs. Des mesures d'urgence doivent être disponibles pour toute décompensation métabolique. La supplémentation en riboflavine à raison de 100 à 400 mg par jour est très efficace pour les patients atteints de rr-DMAD, tout comme la supplémentation en CoQ10 chez d'autres patients. Pour les cas modérément sévères, le 3-hydroxybutyrate a été utilisé avec succès, mais des études additionnelles sont encore nécessaires.

Le DMAD-S est invariablement fatal. Les phénotypes plus modérés ont un pronostic plus favorable.

Dernière mise à jour : février 2014