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La prevalenza mondiale è di 1 su 100.000 nati. È più diffusa nella comunità Amish del Vecchio Ordine, nei nomadi irlandesi, nei nativi Oji-Cree del Canada e americani Lumbee.

I neonati sono per lo più asintomatici, ma il 75% presenta macrocefalia ed eventualmente ipotonia e irritabilità. Se non diagnosticata in precedenza, la crisi encefalopatica acuta iniziale esordisce tra 3 e 36 mesi, di solito scatenata da malattia febbrile intercorrente, vaccinazione o intervento chirurgico, e caratterizzata da ipotonia, perdita delle capacità motorie e convulsioni che esitano in lesioni striatali bilaterali con grave distonia secondaria e, di rado, emorragia subdurale e retinica. La GDD si associa di rado a ipoglicemia o acidosi. Con l'età (>6 anni) e una terapia adeguata, si attenua il rischio di crisi encefalopatica. A volte, l'ipotonia e la distonia si sviluppano gradualmente senza crisi encefalopatica: in tal caso la variante è nota come GDD a esordio tardivo o insidioso.

È causata da mutazioni del gene GCDH, localizzato in 19p13.2 e coinvolto nelle vie cataboliche di L-lisina, L-idrossilisina e L-triptofano. Sono state identificate oltre 200 mutazioni di GCDH. La GDD ha un aspetto patologico caratteristico da deposito di acido glutarico (GA), acido 3-idrossiglutarico (3-OH-GA) e glutaconico e glutarilcarnitina nei liquidi del corpo.

In alcuni paesi, i programmi di screening neonatale sono in grado di identificare la GDD in fase presintomatica. Se non è possibile lo screening neonatale, la diagnosi si basa sui segni clinici e può essere confermata da quelli neuroradiologici, che consistono in opercoli molto aperti e lesioni dei gangli della base. La diagnosi è confermata dall'analisi genetica o dall'identificazione di livelli elevati di GA, 3-OH-GA, acido glutaconico e glutarilcarnitina attraverso l'analisi quantitativa degli acidi organici nelle urine, la gascromatografia-spettrometria di massa e/o la spettrometria di massa tandem (acilcarnitine).

La diagnosi è spesso confusa con quella di altre malattie. La diagnosi differenziale si pone con l'encefalite, le sindromi di Reye, del bambino maltrattato con effusioni subdurali croniche e della della morte improvvisa infantile, la necrosi striatale bilaterale infantile familiare, la megalencefalia familiare, il parkinsonismo post-encefalitico, la paralisi cerebrale distonica, e la lesione cerebrale indotta dal vaccino.

La diagnosi prenatale può essere posta con l'analisi genetica ed enzimatica di GCDH su campioni di villi coriali o con il dosaggio dei livelli di GA nel liquido amniotico, nelle famiglie a rischio. I test genetici confermano la diagnosi prenatale.

La consulenza genetica è raccomandata e va offerta alle famiglie affette, insieme al test genetico, dato che la trasmissione è autosomica recessiva.

La presa in carico quotidiana comprende una dieta a basso contenuto di lisina, la supplementazione di carnitina associata al trattamento di emergenza in presenza di malattie intercorrenti. Durante gli episodi acuti, la presa in carico prevede essenzialmente l'aumento dell'apporto energetico (del 20-100%); l'eliminazione delle proteine naturali per 24-48 ore seguita da una loro graduale reintroduzione, la supplementazione raddoppiata di L-carnitina e da attento monitoraggio del glucosio, degli elettroliti, dell'equilibrio dei liquidi organici, dei livelli di urea e dello stato del fegato da parte di un team interdisciplinare di esperti. È obbligatorio attenersi alle raccomandazioni terapeutiche di emergenza per prevenire il danno neurologico e la successiva distonia secondaria.

La prognosi dipende da una diagnosi tempestiva, dalla presa in carico e dal conseguente trattamento. È considerata una malattia neurometabolica curabile.

Ultimo aggiornamento: aprile 2013 - Revisore(i) esperto(i): Pr Georg HOFFMANN