Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence mondiale est estimée à 1/100 000 naissances. Le DGCDH est plus prévalent dans la communauté Amish de l'Ancien Ordre et parmi les Canadiens Oji-Cree natifs, les voyageurs Irlandais et les Américains Lumbee natifs.

Les nouveau-nés sont généralement asymptomatiques, bien que 75% d'entre eux présentent une macrocéphalie et peuvent montrer une hypotonie et une irritabilité. Si elle n'est pas diagnostiquée, la crise encéphalopathique aigüe initiale survient entre 3 et 36 mois, généralement précipitée par une maladie fébrile intercurrente, une vaccination ou une intervention chirurgicale, et caractérisée par une hypotonie, une perte des capacités motrices et des convulsions, ce qui résulte en une lésion striatale bilatérale avec une dystonie secondaire sévère et parfois, une hémorragie rétinienne et sous-durale. Le DGCDH peut présenter de manière exceptionnelle une hypoglycémie ou une acidose. Le risque de développer une crise encéphalopathique décroît avec l'âge (> 6 ans) et un traitement approprié. Chez certains patients, l'hypotonie et la dystonie se développent de manière graduelle sans crise encéphalopathique, ce qui est connu sous le nom de DGCDH tardif ou d'apparition insidieuse.

La maladie est due à des mutations du gène GCDH, situé en 19p13.2 et impliqué dans les voies cataboliques de la L-lysine, la L-hydroxylysine et le L-tryptophane. Plus de 200 mutations GCDH ont été rapportées. Le DGCDH a un profil pathologique distincte à cause de l'accumulation d'acide glutarique (GA), d'acide 3-hydroxyglutarique (3-OH-GA), d'acide glutaconique et de glutarylcarnitine dans les fluides corporels.

Un dépistage pré-symptomatique peut être proposé via des programmes de dépistage néonatal de routine implémentés dans certains pays. S'ils ne sont pas disponibles, le diagnostic doit être suspecté devant le tableau clinique et peut être étayé par les données neuroradiologiques incluant un opercule largement ouvert et une lésion des noyaux gris centraux. Le diagnostic est confirmé par analyse cytogénétique ou par la mise en évidence des taux élevés de GA, 3-OH-GA, acide glutaconique et glutarylcarnitine par analyse quantitative des acides organiques dans les urines, par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse et/ou par spectrométrie de masse en tandem (acylcarnitines).

Le DGCDH est souvent mal diagnostiqué. Le diagnostic différentiel inclut l'encéphalite, le syndrome de Reye, la nécrose striatale bilatérale de l'enfant, forme familiale, la mégalencéphalie familiale, le parkinsonisme postencéphalitique , la paralysie cérébrale dystonique, le syndrome de l'enfant battu avec des épanchements sous-duraux chroniques, le syndrome de la mort subite du nourrisson et les lésions cérébrales induites par les vaccins.

Un dépistage prénatal peut être effectué par analyse génétique et enzymatique de la GCDH à partir du prélèvement de villosités choriales, ou en mesurant les taux de GA dans le liquide amniotique pour les familles à risque. Le test génétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic prénatal.

Un conseil génétique est recommandé et doit être proposé aux familles affectées, ainsi qu'un dépistage génétique, puisque la maladie se transmet selon un mode autosomique récessif.

La prise en charge quotidienne de la maladie comprend un régime faible en lysine, une supplémentation en carnitine, associés à un traitement d'urgence en cas de maladie intercurrente. Au cours des épisodes aigus, il est important de procéder à une augmentation de l'apport énergétique (20-100% au-delà des apports journaliers recommandés (AJR)), à la suppression de protéines naturelles pendant 24-48h suivie d'une réintroduction progressive, au doublement de la supplémentation en L-carnitine et à une surveillance étroite de la glycémie, de l'équilibre des fluides et des électrolytes, ainsi que de l'urée et de la fonction hépatique par une équipe interdisciplinaire qualifiée et informée. L'observance des recommandations de traitement d'urgence est impérative pour prévenir les dommages neuronaux et la dystonie secondaire résultante.

Le pronostic dépend du moment du diagnostic, de la prise en charge et du traitement de la maladie. Le DGCDH est désormais considéré comme une maladie neurométabolique curable.

Dernière mise à jour : avril 2013 - Editeur(s) expert(s) : Pr Georg HOFFMANN