Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De incidentie van perinatale letale hypofosfatasie (PL-HPP) is niet gekend. De geboorteprevalentie van ernstige HPP (zowel perinatale letale als infantiele vormen) in Noord- en West-Europa wordt echter geschat op 1/300.000.

Getroffen zuigelingen hebben mogelijk typische met huid bedekte osteochondrale uitsteeksels aan voorarm of been, en vaak een kleine borstholte. Ze hebben mogelijk hypercalciëmie geassocieerd met apneu of insulten, en opvallend verkorte pijpbeenderen. Patiënten overleven zelden langer dan enkele dagen als gevolg van een ontoereikende afmeting van de borst, hypoplastische longen en rachitische misvormingen, die leiden tot ademhalingsfalen.

Er is geweten dat mutaties met functieverlies in het gen ALPL (1p36.12) hypofosfatasie veroorzaken. De specifieke onderliggende mechanismen van PL-HPP werden nog niet opgehelderd.

Diagnose wordt vermoed op basis van bevindingen van prenatale echografie of op basis van het klinische beeld bij de geboorte, en bevestigd aan de hand van genetische testen (sequentiebepaling volgens Sanger of next generation sequencing van ALPL).

Er werd een goedaardige vorm van HPP (prenatale goedaardige HPP) beschreven waarbij skeletanomalieën spontaan verdwijnen en patiënten vervolgens niet-letale HPP ontwikkelen, vaak volwassen HPP of HPP met aanvang in de kindertijd. Osteogenesis Imperfecta is de meest frequente differentiële diagnose van deze ernstige vorm van HPP. Overige differentiële diagnoses zijn onder meer campomele dysplasie, chondrodysplasie en syndroom van Stuve Wiedemann.

Verdachte bevindingen bij echografie zijn onder meer korte ledematen en/of kromstand van ledematen, hypomineralisatie van skelet, osteochondrale uitsteeksels en, soms, afwezigheid van bepaalde botten (schedel, ribben, wervels, schaambeen). Bevestiging door genetisch testen is essentieel, hoewel een correlatie tussen genotype en prognose een uitdaging blijft. Prenataal genetisch testen is ook mogelijk voor families die risico lopen vanwege een eerder indexgeval en waarbij minstens één mutatie werd geïdentificeerd.

Het gerapporteerde overervingspatroon van deze vorm van HPP is autosomaal recessief, maar dit is niet noodzakelijk predictief voor de letale vorm van HPP.

Ademhalingsondersteuning wordt kort na de geboorte opgestart. Snelle diagnose is essentieel om gerichte therapie op te starten. Asfotase alfa werd goedgekeurd (Europa en VSA) voor enzymvervangingstherapie (EVT) bij patiënten met pediatrische aanvang van hypofosfatasie, en is geassocieerd met verbetering van skeletmanifestaties, alsook van respiratoire en motorische functies.

Perinatale HPP heeft een slechte prognose wanneer het niet behandeld wordt met EVT; de prognose op lange termijn met EVT is momenteel echter niet gekend.

Laatste update: februari 2020 - Deskundige recensent(en): Dr. Severine BACROT - Dr. Etienne MORNET