Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Inzidenz der perinatalen letal verlaufenden Hypophosphatasie (PL-HPP) ist nicht bekannt. Die Geburtsprävalenz für schwere HPP (sowohl perinatal-tödliche als auch infantile Formen) wird jedoch auf 1/300.000 in Nord- und Westeuropa geschätzt.

Betroffene Säuglinge können charakteristische hautbedeckte osteochondrale Sporen aufweisen, die aus den Unterarmen oder Beinen herausragen, und haben oft eine kleine Brusthöhle. Sie können eine Hyperkalzämie aufweisen, die mit Atemstillstand oder Krampfanfällen einhergeht, sowie eine deutliche Verkürzung der Röhrenknochen. Die Patienten überleben selten länger als ein paar Tage, da der Brustkorb zu klein ist, die Lunge hypoplastisch ist und rachitische Fehlbildungen zu Atemversagen führen.

Funktionsverlierende Mutationen im ALPL-Gen (1p36.12) sind als Ursache der Hypophosphatasie bekannt. Die spezifischen Mechanismen, die der PL-HPP zugrunde liegen, sind noch nicht geklärt.

Die Diagnose wird entweder aufgrund von pränatalen Ultraschallbefunden oder der klinischen Erscheinung bei der Geburt vermutet und durch einen Gentest (Sanger- oder Next-Generetation-Sequenzierung von ALPL) bestätigt.

Es wurde eine gutartige Form der HPP (pränatale benigne HPP) beschrieben, bei der sich die Skelettanomalien spontan zurückbilden und die Patienten anschließend eine nicht lebensbedrohlich HPP entwickeln, die sich im Erwachsenenalter oder im Kindesalter manifestiert. Die Osteogenesis imperfecta ist die häufigste Differentialdiagnose dieser schweren Form der HPP. Weitere Differentialdiagnosen sind kampomelische Dysplasie, Chondrodysplasie und das Stuve-Wiedemann-Syndrom.

Zu den verdächtigen Ultraschallbefunden gehören kurze und/oder gekrümmte Gliedmaßen, Skeletthypomineralisation, osteochondrale Sporne und manchmal das Fehlen bestimmter Knochen (Schädel, Rippen, Wirbel, Schambein). Eine Bestätigung durch Gentests ist unerlässlich, obwohl die Korrelation zwischen Genotyp und Prognose eine Herausforderung bleibt. Genetische pränatale Tests sind auch in Risikofamilien mit einem früheren Indexfall möglich, in denen mindestens eine Mutation identifiziert wurde.

Das gemeldete Vererbungsmuster dieser Form von HPP ist autosomal-rezessiv, aber nicht unbedingt prädiktiv für die letale Form von HPP.

Die Beatmungsunterstützung wird kurz nach der Geburt eingeleitet. Eine frühzeitige Diagnose ist entscheidend für den Beginn einer gezielten Therapie. Asfotase alfa ist (in Europa und den USA) für die Enzymersatztherapie (ERT) bei Patienten mit pädiatrischer Hypophosphatasie zugelassen und führt zu einer Verbesserung der Skelettmanifestationen sowie der Atem- und Bewegungsfunktionen.

Perinatale HPP hat eine schlechte Prognose, wenn sie nicht mit ERT behandelt wird; die Langzeitprognose mit ERT ist jedoch derzeit unbekannt.

Aktualisiert am: Februar 2020 - Gutachter : Dr Severine BACROT - Dr Etienne MORNET