Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La incidencia de hipofosfatasia letal perinatal (HPP-LP) es desconocida. Sin embargo, la prevalencia estimada al nacimiento de las formas graves de HPP (tanto de la forma letal perinatal como de la del lactante) es de 1/300.000 en el norte y oeste de Europa.

Los lactantes afectados pueden presentar prominencias osteocondrales distintivas recubiertas de piel en los antebrazos o las piernas y, a menudo, cavidad torácica reducida. Además, pueden manifestar hipercalcemia asociada a apnea o crisis epilépticas, y un marcado acortamiento de los huesos largos. Los pacientes no suelen sobrevivir más que unos pocos días debido al inadecuado tamaño torácico, la hipoplasia pulmonar y las deformaciones raquíticas, que derivan en insuficiencia respiratoria.

Se sabe que la hipofosfatasia está causada por mutaciones de pérdida de función en el gen ALPL (1p36.12). Aunque los mecanismos específicos subyacentes a la HPP-LP no han sido completamente dilucidados.

El diagnóstico se sospecha en base a los hallazgos ecográficos prenatales o a la presentación clínica al nacimiento, y se confirma mediante pruebas genéticas (secuenciación de Sanger o de nueva generación del gen ALPL).

Se ha descrito una forma benigna de HPP (HPP prenatal benigna) con una remisión espontánea de las anomalías esqueléticas que deriva posteriormente en formas de HPP no letales, a menudo HPP del adulto o de la infancia. La osteogénesis imperfecta es el principal diagnóstico diferencial de esta forma grave de HPP. Otro diagnóstico diferencial comprende la displasia campomélica, la condrodisplasia y el síndrome de Stüve-Wiedemann.

Los hallazgos ecográficos sospechosos incluyen extremidades cortas y/o incurvadas, hipomineralización esquelética, espolones osteocondrales y, a menudo, ausencia de determinados huesos (el cráneo, las costillas, las vértebras, el pubis). La confirmación mediante pruebas genéticas es indispensable, aunque sigue siendo difícil realizar una correlación entre el genotipo y el pronóstico. Las pruebas genéticas prenatales también son posibles en familias de riesgo con un caso índice previo y donde se ha identificado al menos una mutación causante de la enfermedad.

El patrón de herencia descrito en esta forma de HPP es autosómico recesivo, aunque no es necesariamente predictiva de la forma letal de HPP.

El soporte ventilatorio se inicia poco después del nacimiento. El diagnóstico precoz es esencial para iniciar la terapia dirigida. La asfotasa alfa está aprobada (en Europa y EE. UU.) como terapia de reemplazo enzimático (TRE) en pacientes con hipofosfatasia de inicio pediátrico, y asocia una mejora tanto de las manifestaciones esqueléticas como de la función respiratoria y motora.

En ausencia de tratamiento con TRE, el pronóstico de la HPP perinatal es desfavorable. Sin embargo, el pronóstico a largo plazo en pacientes tratados con TRE es aún desconocido.

Última actualización: febrero 2020 - Revisores expertos: Dr Severine BACROT - Dr Etienne MORNET