Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie bij de geboorte van argininobarnsteenzuuracidurie (ASA) ligt wereldwijd tussen 1/70.000-218.000.

ASA kan een variabel klinisch beeld vertonen, met ofwel een neonatale aanvang, ofwel een late aanvang (op eender welke leeftijd buiten de neonatale periode). Neonaten met ernstige, neonataal aanvangende ASA lijken meestal normaal tijdens de eerste 24-48 uur na de geboorte, maar vertonen binnen enkele dagen ernstige hyperammoniëmie die zich manifesteert met lethargie, slaperigheid, weigering om te eten, braken, tachypneu, en respiratoire alkalose. Zonder behandeling kunnen ergere lethargie, insulten, coma en overlijden optreden. ASA met late aanvang wordt meestal uitgelokt door een acute infectie, stress of een proteïnerijk dieet. Een presentatie van laat aanvangende cognitieve functiestoornis of leerbeperkingen in afwezigheid van hyperammoniëmische episodes werd ook reeds gerapporteerd. Sommige patiënten kunnen asymptomatisch zijn, ondanks het feit dat ze duidelijke biochemische tekenen van de ziekte vertonen. Complicaties op lange termijn die zijn geassocieerd met beide vormen van ASA, zijn onder meer chronische hepatomegalie, leverdisfunctie (fibrose of cirrose), neurocognitieve beperkingen (i.e. cognitieve functiestoornis, insulten en ontwikkelingsachterstand), broos haar (i.e. trichorrhexis nodosa), hypokaliëmie, en arteriële hypertensie.

ASA wordt veroorzaakt door mutaties in het gen ASL (7q11.21), dat codeert voor het enzym Adenylosuccinaatlyase. Dit enzym katalyseert de omzetting van argininosuccinaat in arginine en fumaraat in de vierde stap van de ureumcyclus. Defecten bij deze stap van de ureumcyclus leiden tot accumulatie van ammoniak, argininosuccinaat en citrulline in plasma en van orootzuur in urine, en tot deficiëntie van arginine in plasma.

Diagnose is gebaseerd op klinische bevindingen en resultaten van laboratoriumtesten. Concentraties van ammoniak (>150 µmol/L) en citrulline (200-300 µmol/L) in plasma zijn verhoogd. Verhoogde gehaltes van argininosuccinaat (5-110 µmol/L) in plasma of urine zijn diagnostisch. Moleculair genetisch testen bevestigt de diagnose. Screening van pasgeborenen voor ASA is beschikbaar in de V.S. en delen van Australië, en wordt overwogen in enkele Europese landen.

Differentiële diagnoses zijn onder meer andere stoornissen van de ureumcyclus zoals carbamoylfosfaatsynthetase 1-deficiëntie, ornithinetranscarbamylasedeficiëntie, citrullinemie type I en arginasedeficiëntie, hoewel geen van deze aandoeningen de klassieke merker argininosuccinaat vertoont.

Prenatale diagnose is mogelijk bij families met een gekende oorzakelijke mutatie van de ziekte op beide allelen.

ASA wordt op een autosomaal recessieve manier overgeërfd; wanneer beide ouders onaangetaste dragers zijn, bedraagt het risico op transmissie van de ziekte 25%.

Tijdens een acute hyperammoniëmische episode dienen orale proteïnen vermeden te worden (gedurende maximum 24-48 uur) en dienen intraveneuze (I.V.) lipiden, glucose en insuline (indien nodig) toegediend te worden om anabolisme te promoten. Intraveneuze therapie ter eliminatie van stikstof (met natriumbenzoaat en/of natriumfenylacetaat/natriumfenylbutyraat) zou de ammoniakgehaltes moeten normaliseren, maar indien dit niet succesvol is of in geval van ernstige hyperammoniëmische encefalopathie, wordt hemodialyse aangeraden. Ziektebeheer op lange termijn omvat beperking van proteïne in het dieet alsook suppletie van arginine. Bij patiënten met frequente episodes van metabole decompensatie of met hyperammoniëmie ondanks een proteïne-arm dieet, kan orale therapie ter eliminatie van stikstof (natriumbenzoaat en/of natrium- of glycerolfenylbutyraat) succesvol zijn. Orthotope levertransplantatie zorgt voor een langdurige verlichting van hyperammoniëmie, maar lijkt niet in staat de neurologische complicaties voldoende te corrigeren. Arteriële hypertensie kan behandeld worden door de stikstofoxidedeficiëntie te herstellen.

Mits vroege diagnose en behandeling kunnen hyperammoniëmische episodes vermeden worden, maar complicaties op lange termijn (neurocognitieve stoornissen, leverziekte en arteriële hypertensie) komen frequent voor en hebben een negatief effect op de levensverwachting en de levenskwaliteit.

Laatste update: november 2019 - Deskundige recensent(en): Pr. Johannes HÄBERLE