Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz der Argininbernsteinsäure-Krankheit (ASA) bei der Geburt liegt weltweit zwischen 1/70.000 und 218.000.

ASA kann ein unterschiedliches klinisches Bild aufweisen, das entweder im Neugeborenenalter oder im Spätstadium (in jedem Alter außerhalb der Neugeborenenperiode) auftritt. Neugeborene mit schwerer neonataler ASA erscheinen in den ersten 24-48 Stunden nach der Geburt in der Regel normal, entwickeln jedoch innerhalb weniger Tage eine schwere Hyperammonämie, die sich in Lethargie, Somnolenz, Nahrungsverweigerung, Erbrechen, Tachypnoe und respiratorischer Alkalose äußert. Unbehandelt kann es zu einer Verschlimmerung der Lethargie, zu Krampfanfällen, Koma und Tod kommen. ASA im Spätstadium wird in der Regel durch eine akute Infektion, Stress oder nach einer hohen Proteinzufuhr ausgelöst. Es wurde auch über eine spät einsetzende kognitive Beeinträchtigung oder Lernbehinderung berichtet, ohne dass es zu hyperammonämischen Episoden kam. Einige Patienten können klinisch asymptomatisch sein, obwohl sie deutliche biochemische Anzeichen der Krankheit aufweisen. Zu den langfristigen Komplikationen beider Formen von ASS gehören chronische Hepatomegalie, Leberfunktionsstörungen (Fibrose oder Zirrhose), neurokognitive Defizite (d. h. kognitive Beeinträchtigungen, Krampfanfälle und Entwicklungsverzögerungen), brüchiges Haar (d. h. Trichorrhexis nodosa), Hypokaliämie und arterielle Hypertonie.

ASA wird durch Mutationen im ASL-Gen (7q11.21) verursacht, das für das Enzym Argininosuccinatlyase kodiert. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von Argininosuccinsäure in Arginin und Fumarat während des vierten Schritts des Harnstoffzyklus. Defekte in diesem Schritt des Harnstoffzyklus führen zu einer Anhäufung von Plasma-Ammoniak, Argininobernsteinsäure, Citrullin und Orotsäure im Urin sowie zu einem Plasma-Arginin-Mangel.

Die Diagnose stützt sich hauptsächlich auf klinische Befunde und Labortestergebnisse. Die Plasmakonzentrationen von Ammoniak (>150 µmol/L) und Citrullin (200-300 µmol/L) sind erhöht. Erhöhte Werte von Argininobernsteinsäure (5-110 µmol/L) im Plasma oder Urin sind diagnostisch. Molekulargenetische Tests bestätigen die Diagnose. Ein Neugeborenen-Screening auf ASS ist in den USA und in Teilen Australiens verfügbar und wird in mehreren europäischen Ländern erwogen.

Zu den Differentialdiagnosen gehören andere Störungen des Harnstoffzyklus wie Carbamoyl-Phosphat-Synthetase-1-Mangel, Ornithin-Transcarbamylase-Mangel, Citrullinämie Typ I und Arginase-Mangel, obwohl keine dieser Störungen den klassischen Marker Argininbernsteinsäure aufweist.

In Familien mit bekannter Mutation ist eine pränatale Diagnostik möglich.

Die Argininbernsteinsäure-Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt, mit einem Wiederholungsrisiko von 25 % für Geschwister von Betroffenen.

Während einer akuten hyperammonämischen Episode müssen orale Proteine vermieden werden (für maximal 24-48 Stunden) und intravenöse (i.v.) Lipide, Glukose und Insulin (falls erforderlich) sollten verabreicht werden, um den Anabolismus zu fördern. Eine intravenöse Stickstoffentzugstherapie (mit Natriumbenzoat und/oder Natriumphenylacetat/Phenylbutyrat) sollte die Ammoniakwerte normalisieren, aber wenn dies nicht gelingt oder im Falle einer schweren hyperammonämischen Enzephalopathie wird eine Hämodialyse empfohlen. Die langfristige Behandlung umfasst eine Eiweißrestriktion in der Ernährung sowie eine Arginin-Supplementierung; bei Patienten mit häufigen Episoden metabolischer Dekompensation oder mit Hyperammonämie selbst bei eiweißrestriktiver Ernährung kann eine tägliche orale Stickstoff-Scavenging-Therapie (Natriumbenzoat und/oder Natrium- oder Glycerin-Phenylbutyrat) erfolgreich sein. Eine orthotope Lebertransplantation bietet eine langfristige Linderung der Hyperammonämie, scheint aber die neurologischen Komplikationen nicht ausreichend zu beheben. Arterielle Hypertonie kann durch die Wiederherstellung des Stickoxidmangels behandelt werden.

Bei frühzeitiger Diagnose und Behandlung können hyperammonämische Episoden vermieden werden, aber Langzeitkomplikationen (neurokognitive Beeinträchtigungen, Lebererkrankungen und arterielle Hypertonie) sind häufig und wirken sich negativ auf die Lebenserwartung und Lebensqualität aus.

Aktualisiert am: November 2019