Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia al nacimiento de la aciduria argininosuccínica (AAS) varía entre 1/70.000-218.000 a nivel global.

La AAS puede tener un cuadro clínico variable, ya sea de inicio neonatal o tardío (a cualquier edad fuera del período neonatal). Los neonatos con la forma grave de AAS neonatal, por lo general, parecen sanos durante las primeras 24-48 horas después del nacimiento, pero en pocos días se presentan con hiperamonemia grave que se manifiesta como letargia, somnolencia, rechazo del alimento, vómitos, taquipnea y alcalosis respiratoria. En ausencia de tratamiento se puede producir un empeoramiento de la letargia, crisis epilépticas, coma y fallecimiento. La AAS de inicio tardío suele estar desencadenada por una infección aguda, estrés o una elevada ingesta proteica. También se ha descrito una presentación de inicio tardío con deterioro cognitivo o dificultades de aprendizaje en ausencia de episodios hiperamonémicos. Algunos pacientes pueden permanecer clínicamente asintomáticos a pesar de mostrar signos bioquímicos claros de la enfermedad. Las complicaciones a largo plazo asociadas a ambas formas de AAS incluyen hepatomegalia crónica, disfunción hepática (fibrosis o cirrosis), déficits neurocognitivos (es decir, afectación cognitiva, crisis epilépticas y retraso psicomotor), cabello quebradizo (es decir, tricorrexis nodosa), hipopotasemia e hipertensión arterial.

La AAS está causada por mutaciones en el gen ASL (7q11.21) que codifica la enzima argininosuccinato liasa. Esta enzima cataliza la conversión del ácido argininosuccínico a arginina y fumarato durante la cuarta etapa del ciclo de la urea. Los defectos en esta etapa conducen a un acúmulo de amonio, ácido argininosuccínico y citrulina en el plasma, y de ácido orótico en la orina, así como a una deficiencia de arginina plasmática.

El diagnóstico se basa principalmente en los hallazgos clínicos y las pruebas de laboratorio. Las concentraciones plasmáticas de amonio (>150 µmol/L) y de citrulina (200-300 µmol/L) están aumentadas. Los niveles elevados de ácido argininosuccínico (5-110 µmol/L) en plasma o en orina son diagnósticos. Las pruebas genéticas moleculares confirman el diagnóstico. El cribado neonatal para la AAS está disponible en los Estados Unidos y en algunas regiones de Australia, y está contemplado en varios países europeos.

El diagnóstico diferencial incluye otros trastornos del ciclo de la urea tales como la deficiencia de carbamoil-fosfato sintetasa 1, la deficiencia de ornitina transcarbamilasa, la citrulinemia tipo I y la deficiencia de arginasa, aunque ninguno de ellos muestra el marcador característico de ácido argininosuccínico.

El diagnóstico prenatal es posible en familias con una mutación conocida causante de enfermedad en ambos alelos.

La ASA se hereda de forma autosómica recesiva; cuando ambos progenitores son portadores no afectos, el riesgo de transmisión de la enfermedad es del 25%.

Durante un episodio hiperamonémico agudo se debe evitar la ingesta proteica (durante 24-48 horas como máximo), administrando lípidos, glucosa e insulina ( a ser necesario) por vía intravenosa (IV) para promover el anabolismo. El tratamiento IV con eliminadores de nitrógeno (con benzoato sódico y/o fenilacetato/fenilbutirato de sodio) deberá normalizar los niveles de amonio, aunque si no resulta efectivo o en el caso de encefalopatía hiperamonémica grave, está recomendada la hemodiálisis. El manejo a largo plazo incluye tanto una dieta con restricción proteica como la suplementación de arginina. La administración oral diaria de eliminadores de nitrógeno (benzoato sódico y/o fenilbutirato de sodio o de glicerol) puede resultar eficaz en aquellos pacientes que, a pesar de la restricción proteica, experimentan episodios frecuentes de descompensación metabólica o hiperamonemia. El trasplante ortotópico hepático proporciona alivio de la hiperamonemia a largo plazo, aunque no parece ser suficiente para corregir las complicaciones neurológicas. La hipertensión arterial se puede tratar restaurando la deficiencia de óxido nítrico.

Con un diagnóstico y un tratamiento tempranos es posible evitar los episodios hiperamonémicos, aunque las complicaciones a largo plazo (afectación neurocognitiva, enfermedad hepática e hipertensión arterial) son frecuentes y afectan negativamente a la esperanza y calidad de vida.

Última actualización: noviembre 2019 - Revisores expertos: Pr Johannes HÄBERLE