Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence à la naissance de l'acidurie argininosuccinique (AAS) se situe entre 1/70 000 et 1/218 000 à travers le monde.

De tableau clinique variable, l'AAS est une maladie à début néonatal ou tardif (à tout âge après la période néonatale). Les nouveau-nés atteints d'AAS grave à début néonatal semblent généralement ne présenter aucun problème les 24 à 48 premières heures de vie, mais en l'espace de quelques jours une hyperammoniémie sévère se développe avec léthargie, somnolence, refus de s'alimenter, vomissements, tachypnée et alcalose respiratoire. En l'absence de traitement, une détérioration de la léthargie, des convulsions, un coma et le décès du nouveau-né peuvent survenir. L'AAS à début tardif est généralement déclenchée par une infection aiguë, le stress ou après un apport alimentaire riche en protéines. Une présentation à type de troubles cognitifs à début tardif ou de difficultés d'apprentissage, en l'absence d'épisodes d'hyperammoniémie, a également été rapportée. Certains patients peuvent être asymptomatiques, mais leur analyse biochimique peut révéler des signes manifestes de la maladie. Les complications à long terme associées aux deux formes d'AAS comprennent hépatomégalie chronique, dysfonctionnement hépatique (fibrose ou cirrhose), déficits neurocognitifs (c.-à-d., troubles cognitifs, convulsions et retard de développement), cheveux cassants (c.-à-d., trichorrhexie noueuse), hypokaliémie et hypertension artérielle.

L'AAS est due à des mutations du gène ASL (7q11.21) codant pour l'enzyme argininosuccinate lyase. Cette enzyme catalyse la conversion de l'acide argininosuccinique en arginine et en fumarate au cours de la quatrième étape du cycle de l'urée. Les anomalies survenant lors de cette étape du cycle de l'urée entraînent une accumulation d'ammoniac, d'acide argininosuccinique et de citrulline dans le plasma, ainsi que d'acide orotique dans les urines, et un déficit en arginine plasmatique.

Le diagnostic repose principalement sur les manifestations cliniques et les résultats des analyses biologiques. Les concentrations plasmatiques en ammoniac (>150 µmol/L) et en citrulline (200-300 µmol/L) sont élevées. Des taux élevés d'acide argininosuccinique (5-110 µmol/L) dans le plasma ou les urines permettent d'établir le diagnostic, confirmé par un test de génétique moléculaire. Le dépistage néonatal de l'AAS est possible aux États-Unis, ainsi que dans certaines régions d'Australie. Il est à l'étude dans plusieurs pays européens.

Les diagnostics différentiels visent à écarter d'autres troubles du cycle de l'urée, tels que le déficit en carbamoyl-phosphate synthétase 1, le déficit en ornithine carbamyl transférase, la citrullinémie type I et le déficit en arginase, bien qu'aucun de ces troubles ne présente le marqueur classique, à savoir l'acide argininosuccinique.

Le diagnostic prénatal est possible pour les familles où la mutation pathogène a déjà été identifiée sur les deux allèles.

L'AAS se transmet sur le mode autosomique récessif. Lorsque les deux parents sont des porteurs sains, le risque de transmission de la maladie à leurs enfants est de 25 %.

Lors d'un épisode d'hyperammoniémie aiguë, il convient d'éviter la consommation de protéines (pendant un maximum de 24 à 48 heures) et des lipides, du glucose et de l'insuline (si besoin) doivent être administrés par voie intraveineuse (IV) afin de relancer l'anabolisme. Un traitement épurateur de l'azote par voie IV (par benzoate de sodium et/ou phénylbutyrate/phénylacétate de sodium) permet de normaliser les taux d'ammoniac. En cas d'échec de ce traitement ou d'encéphalopathie hyperammoniémique sévère, une hémodialyse est recommandée. La prise en charge sur le long terme comprend un régime alimentaire contrôlé en protéines, ainsi qu'une supplémentation en arginine. Chez les patients connaissant des épisodes fréquents de décompensation métabolique ou d'hyperammoniémie malgré un régime contrôlé en protéines, un traitement épurateur quotidien de l'azote par voie orale (benzoate de sodium et/ou phénylbutyrate de sodium ou de glycérol) peut être efficace. La transplantation orthotopique du foie permet de soulager l'hyperammoniémie sur le long terme, mais ne semble pas être suffisante pour corriger les complications neurologiques. L'hypertension artérielle peut être traitée en restaurant le déficit en oxyde nitrique.

Un diagnostic et un traitement précoces permettent d'éviter les épisodes d'hyperammoniémie, mais les complications à long terme (troubles neurocognitifs, maladie hépatique et hypertension artérielle) sont fréquentes et altèrent l'espérance et la qualité de vie.

Dernière mise à jour : novembre 2019 - Editeur(s) expert(s) : Pr Johannes HÄBERLE