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La prevalenza e l'incidenza non sono note. Sono stati descritti meno di cinquanta soggetti appartenenti a circa venti famiglie. La sindrome di Donnai-Barrow (DBS) colpisce tutte le etnie, ma è più frequente nei figli dei genitori consanguinei. I maschi e le femmine sono colpiti in uguale misura.

Quasi tutti i pazienti presentano agenesia/ipogenesia del corpo calloso, ampia fontanella anteriore, marcata sordità neurosensoriale e ipertelorismo. I dismorfismi facciali caratteristici comprendono le rime palpebrali oblique verso il basso, il naso corto con sella piatta, la fronte alta e ampia, i capelli con attaccatura anteriore a V e, occasionalmente, i globi oculari prominenti. Circa il 40% dei pazienti presenta CDH e/o onfalocele. Spesso si associa a ritardo dello sviluppo e deficit intellettivo di grado variabile. L'elevata miopia (>6 diottrie), una disgenesia caratteristica della testa del nervo ottico, e la maggiore probabilità di distacco della retina possono esitare nella progressiva perdita della vista. Raramente i pazienti presentano coloboma dell'iride, glomerulosclerosi segmentale focale e disfunzione del tubulo prossimale (che raramente progredisce verso l'insufficienza renale).

La trasmissione è autosomica recessiva. La malattia è causata da alcune varianti con perdita di funzione nel gene LRP2 recettore delle lipoproteine a bassa densità associato alla proteina 2 (2q31.1), che codifica la proteina megalina, espressa in diversi epiteli assorbenti, in particolare nel cervello, nei reni e negli occhi. La megalina svolge un ruolo importante nell'endocitosi di numerosi ligandi e in diverse vie di segnale.

La diagnosi viene ipotizzata in base ai segni clinici, alle immagini diagnostiche, alla proteinuria a basso peso molecolare, ai livelli elevati della proteina legante il retinolo (RBP) e al rapporto RBP/creatinina. Le analisi molecolari confermano la diagnosi.

La DBS è caratterizzata da un'ampia gamma di segni clinici, che rende più difficoltosa la diagnosi differenziale. Tuttavia, alcuni segni sono comuni alla tetrasomia 12p, alla sindrome di Fryns e di Chudley-McCullough, alla sindrome acrocallosa e alla sindrome cranio-fronto-nasale. Il fenotipo renale ricorda in parte la malattia di Dent e la sindrome di Lowe, mentre il fenotipo oculare ricorda la sindrome di Stickler.

L'individuazione dell'ipertelorismo, dell'agenesia del corpo calloso e dell'ernia diaframmatica congenita o dell'onfalocele con l'ecografia prenatale dovrebbe indurre al sospetto della malattia. La diagnosi prenatale è possibile nelle gravidanze a rischio se la mutazione patogenetica familiare è nota.

La trasmissione è autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica ai genitori e ai familiari dei pazienti. I genitori di un bambino affetto sono portatori obbligati dell'allele patogenetico. La sola eccezione documentata è un paziente affetto da DBS secondaria a una disomia uniparentale (UPD).

Si raccomanda uno screening regolare della vista, dell'udito e della funzione renale. I pazienti possono necessitare di lenti correttive, di un trattamento preventivo del distacco della retina e di protesi acustiche e/o impianti cocleari. L'ernia diaframmatica congenita e/o l'onfalocele, se presenti, richiedono una correzione chirurgica. Si raccomandano specifici programmi per la vista, l'udito e la disabilità intellettiva nei bambini affetti.

Con adeguati interventi correttivi, i pazienti possono raggiungere una vista e un udito adeguati. Di solito la salute generale dei bambini e degli adolescenti è buona. L'insufficienza renale terminale è una complicanza rara e potenzialmente letale. I difetti del diaframma e della parete addominale ad esordio pre- o perinatale richiedono un intervento chirurgico e si associano a elevata morbilità e mortalità.

Ultimo aggiornamento: giugno 2019 - Revisore(i) esperto(i): Dr Mauro LONGONI - Dr Barbara POBER