Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Prävalenz und Inzidenz sind schwer zu bestimmen. Bisher wurden weniger als 50 Betroffene aus etwa 20 Familien beschrieben. Das Donnai-Barrow-Syndrom (DBS) tritt in allen Ethnien auf und wird häufiger in konsanguinen Familien beschrieben. Männliche und weibliche Patienten sind gleich häufig.

Nahezu alle Patienten haben die folgenden Symptome: Agenesie/Hypogenesie des Corpus callosum, vergrößerte vordere Fontanelle, ausgeprägte Schallempfindung-Schwerhörigkeit und Hypertelorismus. Charakteristische Gesichtsmerkmale sind: Schräg abwärts verlaufende Lidspalten, kurze Nase mit flachem Nasenrücken, hohe breite Stirn, 'widow's peak' in der vorderen Haarlinie und manchmal Proptosis. Etwa 40 % der Patienten haben eine CDH und/oder Omphalozele. Häufig ist die Entwicklung verzögert und die Intelligenz in unterschiedlichem Ausmaß vermindert. Hochgradige Myopie (> 6 dptr) kann zu Netzhaut-Ablösung/Dystrophie und zunehmender Visusverschlechterung führen. Gelegentlich wurde über Iris-Kolobom, fokale segmentale Glomerulosklerose und proximale Tubulusdysfunktion (selten bis zur Niereninsuffizienz) berichtet.

Einzige Ursache des DBS sind Mutationen im LRP2-Gen (low-density lipoprotein receptor-related protein 2; 2q31.1). Es kodiert für Megalin, das in mehreren resorbierenden Epithelien, besonders im Gehirn, in Nieren und Augen exprimiert ist. Megalin spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen Signalketten und bei der Endozytose vieler Liganden.

Die Diagnose wird durch eine Kombination von klinischen und bildgebenden Merkmalen zusammen mit einem typischen Muster von Proteinurie mit niedrigem Molekulargewicht, erhöhten Urinwerten von Retinol-bindendem Protein (RBP) und RBP/Kreatinin-Verhältnis gestellt. Die Diagnose wird durch DNA-Analyse bestätigt.

Wegen der charakteristischen Symptomen-Konstellation ist die Zahl der Differenzialdiagnosen des DBS begrenzt. Einige gemeinsame Symptome zeigen: Tetrasomie 12p, Fryns-, Chudley-McCullough-, Acrocallosal- und kranio-fronto-nasale Syndrome. Der renale Phänotyp ähnelt teilweise der Dent-Krankheit und dem Lowe-Syndrom. Der okuläre Phänotyp kann auf das Stickler-Syndrom hindeuten.

Der Nachweis von Hypertelorismus und CDH oder Omphalozele in der pränatalen Bildgebung müssen an DBS denken lassen. Die vorgeburtliche Diagnostik in Risikoschwangerschaften erfordert die vorherige Identifikation der krankheitsverursachenden Mutationen in der Familie.

DBS wird autosomal-rezessiv vererbt. Den Eltern der betroffenen Kinder und ihren Verwandten soll eine genetische Beratung angeboten werden. Mit Ausnahme eines einzelnen publizierten Falls von uniparentaler Disomie (UPD) erwiesen sich die Patienteneltern in den übrigen untersuchten Fällen als obligat heterozygot.

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen von Visus, Gehör und Nierenfunktion sind erforderlich. Brillenkorrektur, Behandlung zur Prävention einer Netzhautablösung, Hörhilfen und/oder Cochlea-Implantate sind Teile des Therapieplans. CDH und/oder Omphalozele erfordern ggf. eine chirurgische Intervention. Für die betroffenen Kinder sollen spezifische Fördermaßnahmen angeboten werden.

Betroffene können mit einer Korrektur ein brauchbares Seh- und Hörvermögen erreichen. Der allgemeine Gesundheitszustand der Patienten ist im Kindes- und Jugendalter im Allgemeinen gut. Nierenversagen im Endstadium ist eine seltene und lebensbedrohliche Komplikation. Die prä- oder perinatale Präsentation mit Zwerchfell- und Bauchwanddefekten erfordert einen chirurgischen Eingriff und ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden.

Aktualisiert am: Juni 2019 - Gutachter : Dr Mauro LONGONI - Dr Barbara POBER