Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence et l'incidence du syndrome de Donnai-Barrow (SDB) sont difficiles à estimer. Moins de 50 cas ont été rapportés, issus d'environ 20 familles. Le SDB touche tous les groupes ethniques ; il est plus souvent diagnostiqué chez les enfants issus d'unions consanguines. La maladie touche autant les hommes que les femmes.

Presque tous les patients présentent les caractéristiques suivantes : une agénésie/hypogénésie du corps calleux, un élargissement de la fontanelle antérieure, une surdité neurosensorielle importante et un hypertélorisme. La dysmorphie faciale se caractérise par des fentes palpébrales inclinées vers le bas, un nez court avec un pont nasal plat, un front grand et large, une implantation en « pic de la veuve » de la ligne antérieure des cheveux et, dans certains cas, des globes oculaires proéminents. Environ 40 % des patients présentent une HDC et/ou une omphalocèle. Un retard de développement et une déficience intellectuelle variable sont fréquents. Une myopie importante (> 6 dioptries), une dysgénésie distinctive de la tête du nerf optique et un risque accru de décollement de la rétine peuvent entraîner une perte progressive de la vision. Un colobome de l'iris, une glomérulosclérose segmentaire focale et un dysfonctionnement des tubules proximaux (évoluant rarement vers l'insuffisance rénale) sont rapportés.

Le SDB est une maladie autosomique récessive causée par des mutations perte de fonction du gène LRP2 de la protéine 2 associée au récepteur des lipoprotéines de faible densité (2q31.1) codant pour la protéine mégaline, exprimée dans plusieurs épithéliums absorbants, surtout dans le cerveau, les reins et les yeux. La mégaline joue un rôle important dans l'endocytose de nombreux ligands et dans diverses voies de signalisation.

Le diagnostic est envisagé face à une association de signes cliniques et de résultats de neuro-imagerie, ainsi que par un schéma typique de protéinurie de faible poids moléculaire, une augmentation des taux urinaires de protéine se liant au rétinol (RBP) et du rapport RBP/créatinine. Il est confirmé par un test génétique.

Le SDB présente une constellation caractéristique de signes cliniques qui limitent les diagnostics différentiels. Cependant, certaines manifestations communes sont retrouvées dans la tétrasomie 12p, le syndrome de Fryns, le syndrome de Chudley-McCullough, le syndrome acrocalleux et le syndrome de dysplasie cranio-fronto-nasale. Le phénotype rénal ressemble en partie à la maladie de Dent et au syndrome de Lowe. Le phénotype oculaire peut évoquer le syndrome de Stickler.

Le diagnostic du syndrome de Donnai-Barrow doit être envisagé face la détection par imagerie prénatale d'un hypertélorisme, d'une agénésie du corps calleux et, soit de la HDC, soit de l'omphalocèle. Un diagnostic prénatal est disponible pour les grossesses à risque et nécessite l'identification préalable de la mutation causale de la maladie au sein de la famille.

Le SDB est une maladie à transmission autosomique récessive. Le conseil génétique doit être proposé aux parents des enfants atteints et à leurs proches. Les parents d'un enfant atteint sont obligatoirement porteurs de l'allèle responsable de la maladie. La seule exception rapportée à ce jour est le cas d'un patient atteint de SDB en raison d'une disomie uniparentale (UPD).

Il convient de mettre en place un contrôle régulier de la vision, de l'audition et de la fonction rénale. Le port de lentilles correctrices peut être nécessaire, ainsi qu'un traitement de prévention du décollement de la rétine et le port d'aides auditives et/ou d'implants cochléaires. Une intervention chirurgicale est requise en présence d'HDC et/ou d'omphalocèle. Un enseignement spécifique adapté aux déficiences visuelles, auditives et intellectuelles doit être dispensé en fonction des besoins des enfants concernés.

Une correction de la vue et auditive peut permettre aux patients de fonctionner normalement. L'état de santé général pendant l'enfance et l'adolescence est bon pour la plupart des patients. L'insuffisance rénale terminale est une complication rare et potentiellement létale. Des anomalies du diaphragme et de la paroi abdominale survenant pendant la période prénatale ou péri-natale nécessitent une intervention chirurgicale et sont associées à une morbidité et une mortalité élevées.

Dernière mise à jour : juin 2019 - Editeur(s) expert(s) : Dr Mauro LONGONI - Dr Barbara POBER