Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De geschatte prevalentie in Europa bedraagt 1/100.000. Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) vertegenwoordigt 5-10% van de gevallen van hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) bij kinderen, en de meeste van de gevallen bij volwassenen.

De ziekte kan op elke leeftijd optreden. De aandoening presenteert zich doorgaans met acute aanvang, niet-immune microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie, en acuut nierfalen. De episode wordt meestal voorafgegaan door een uitlokkende gebeurtenis, zoals infectie van bovenste luchtwegen of virale gastro-enteritis. Bij 20% van de patiënten treedt de ziekte sluipend op met recidiverende subklinische anemie, trombocytopenie, verminderde of in zeldzame gevallen behouden nierfunctie, en aspecifieke symptomen (e.g. vermoeidheid, anorexie). De renale manifestaties zijn variabel tussen patiënten, en gaan van acute anurische nierschade die dialyse vereist tot chronische nierziekte of chronische proteïnurie. In ongeveer de helft van de gevallen is er progressie naar terminaal nierfalen. Extrarenale manifestaties komen voor bij ongeveer 20% van de patiënten, en omvatten neurologische symptomen (10%; e.g. prikkelbaarheid, slaperigheid, insulten, diplopie, corticale blindheid, hemiparese of hemiplegie, stupor, of coma), hartinfarct (3%), pulmonale hemorragie, ischemische colitis, pancreatitis, hepatocellulair letsel, en perifere vasculaire ziekte.

De meeste gevallen vertonen ongecontroleerde activatie van complementsysteem die resulteert in beschadiging van endotheel. Er werden pathogene mutaties geïdentificeerd in verschillende genen die coderen voor proteïnen en regulatoren van het complementsysteem. De meest frequente zijn CFH (1q31.3), CFI (4q25), CD46 (1q32.2), C3 (19p13.3), en CFB (6p21.33). Herschikkingen in het gen CFH en CFH-gerelateerde genen veroorzaken een gelijkaardig fenotype. Er bestaat ook een verworven vorm die veroorzaakt wordt door antilichamen tegen factor H. Bij ongeveer 10% van de patiënten met aHUS werden deze auto-antilichamen geïdentificeerd. Er is een mogelijke link met deleties in de genen CFHR1 en CFHR3, die het risico op ontwikkeling van deze antilichamen bij een individu verhogen.

Diagnose wordt vermoed bij presentatie van trombotische microangiopathie met betrokkenheid van nier, en uitsluiting van de voornaamste differentiële diagnoses. Diagnose wordt bevestigd door genetisch testen (sequentiebepaling en multiplex ligatie-afhankelijke probe-amplificatie (MLPA)), functionele testen van eiwitten van het complementsysteem, en screening voor auto-antilichamen tegen factor H. Testen dienen C3, C4, complementfactoren H, I en B, en membraan-cofactor proteïne te evalueren, alsook variaties in het aantal kopieën door MLPA van CFHR-genen en hun hybriden met CFH.

De voornaamste differentiële diagnoses zijn HUS door Shigatoxine-producerende Escherichia coli, trombotische trombocytopenische purpura (zowel congenitaal als verworven type), en HUS secundair aan immunologische of externe factoren (medicatie). Deficiëntie van cobalamine C kan zich op een gelijkaardige wijze presenteren.

Er zijn geen specifieke anatomische prenatale merkers. Genetische prenatale diagnose is theoretisch mogelijk wanneer er een familiaal genetisch risico gekend is.

Ongeveer 20-25% van de gevallen is familiaal, meestal met autosomaal dominante patronen van predispositie. Autosomaal recessieve overerving wordt minder vaak waargenomen. Variabele penetrantie is gangbaar bij autosomaal dominante overerving.

De aanbevolen gerichte eerstelijnstherapie is met eculizumab, dat de terminale route van het complementsysteem blokkeert, en dus beschadiging van endotheel en daaropvolgende trombotische microangiopathie een halt toeroept. Eculizumab dient binnen 24 uur na presentatie toegediend te worden, en wordt aangeraden als levenslange behandeling, maar studies zijn aan de gang betreffende veilige stopzetting. Gerichte therapie wordt gecombineerd met symptomatische ondersteuning van acuut nierletsel renale substitutietherapie (dialyse) en transfusie van rode bloedcellen. Plasma-uitwisseling (of transfusie van plasma) is minder doeltreffend. Deze benadering kan echter nog relevant zijn in landen met beperkte middelen en geen toegang tot eculizumab. Voor ziekte gemedieerd door anti-CFH antilichaam worden ook immuunsuppressieve behandelregimes (steroïden, rituximab en cyclofosfamide) gericht tegen productie van auto-antilichamen gecombineerd met plasma-uitwisseling, vooral wanneer eculizumab niet beschikbaar is. Alle patiënten die behandeld worden met eculizumab vereisen profylactische vaccinatie tegen N. meningitidis, en profylaxe met antibiotica.

De prognose is significant verbeterd dankzij behandeling met eculizumab; de tijd tot behandeling is echter een significante factor voor het herstel van de nierfunctie. Zonder behandeling is er een significant risico op ontwikkeling van terminaal nierfalen.

Laatste update: juli 2021 - Deskundige recensent(en): Dr. Michal MALINA