Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A prevalência estimada na Europa é de 1/100.000. A síndrome hemolítico-urémica atípica (SHUa) é responsável por 5-10% dos casos de síndrome hemolítico-urémica (SHU) em crianças e pela maioria dos casos em adultos.

O início da doença pode ocorrer em qualquer idade. A apresentação clínica ocorre tipicamente de forma aguda, anemia hemolítica microangiopática não imune, trombocitopenia e insuficiência renal aguda. O episódio geralmente é precedido por um evento desencadeante, como infeção respiratória superior ou gastroenterite vírica. Em 20% dos doentes, o início é insidioso com anemia subclínica recorrente, trombocitopenia, função renal diminuída ou raramente preservada e sintomas inespecíficos (por exemplo, fadiga e anorexia). As manifestações renais são variáveis ​​entre os doentes e podem alternar entre a lesão renal anúrica aguda com necessidade de diálise até doença renal crónica ou proteinúria crónica. Aproximadamente metade dos casos evoluem para doença renal terminal. Manifestações extra-renais ocorrem em aproximadamente 20% dos doentes e incluem sintomas neurológicos (10%; por exemplo, irritabilidade, sonolência, convulsões, diplopia, cegueira cortical, hemiparesia ou hemiplegia, estupor ou coma), enfarte do miocárdio (3%), hemorragia pulmonar, colite isquémica, pancreatite, lesão hepatocelular e doença vascular periférica.

A maioria dos casos apresenta ativação descontrolada do complemento que resulta em lesão endotelial. Mutações patogénicas foram identificadas em vários genes que codificam proteínas e reguladores da cascata do complemento. Os mais frequentes incluem CFH (1q31.3), CFI (4q25), CD46 (1q32.2), C3 (19p13.3) e CFB (6p21.33). Rearranjos no gene CFH e genes relacionados com CFH também causam fenótipos semelhantes. Existe uma forma adquirida causada por anticorpos do fator H. Aproximadamente 10% dos doentes com SHUa apresentam esses autoanticorpos. Existe uma possível ligação às deleções dos genes CFHR1 e CFHR3 que aumentam o risco de desenvolver esses anticorpos num determinado indivíduo.

Suspeita-se do diagnóstico aquando de uma apresentação clínica com microangiopatia trombótica com envolvimento renal e exclusão dos principais diagnósticos diferenciais. O diagnóstico é confirmado por testes genéticos (sequenciação e amplificação por sonda dependente de ligação multiplex (MLPA), testes funcionais de proteínas da cascata do complemento e rastreio de autoanticorpos do fator H. Os testes devem avaliar C3, C4, fator H, I e B do complemento, cofator de membrana proteína, bem como variações do número de cópias por MLPA em genes CFHR e seus híbridos com CFH.

Os principais diagnósticos diferenciais incluem SHU por toxina Shiga Escherichia coli, púrpura trombocitopénica trombótica (tanto congénita como adquirida) e SHU secundária a fatores imunológicos ou externos (medicamentos). A deficiência de cobalamina C pode ter uma apresentação clínica semelhante.

Não existem marcadores anatómicos pré-natais específicos. O diagnóstico genético pré-natal é teoricamente possível quando existe um risco genético familiar conhecido.

Aproximadamente 20-25% dos casos são familiares, geralmente com padrões de predisposição autossómicos dominantes. As árvores familiares com padrão autossómico recessivo podem ser observadas com menor frequência. A penetrância variável em hereditariedades autossómicas dominantes é comum.

Recomenda-se a terapia dirigida de primeira linha com eculizumab, que bloqueia a via terminal do complemento, interrompendo assim a lesão endotelial e a microangiopatia trombótica resultante. O eculizumab deve ser administrado dentro de 24 horas após a apresentação clínica e é recomendado como tratamento vitalício, embora estejam em curso estudos sobre uma descontinuação segura. A terapia dirigida é acompanhada por suporte sintomático da lesão renal aguda através da terapia de substituição renal (diálise) e transfusões de glóbulos vermelhos. A troca de plasma (ou infusão de plasma) é menos eficaz. No entanto, ainda pode ter alguma relevância em países com recursos limitados e sem acesso ao eculizumab. Para a doença mediada por anticorpos anti-CFH, também são utilizados regimes imunossupressores (esteróides, rituximab e ciclofosfamida) visando a produção de autoanticorpos combinados com troca de plasma, particularmente quando o eculizumab não está disponível. Todos os doentes em tratamento com eculizumab requerem vacinação para N. meningitidis e profilaxia antibiótica.

O prognóstico melhora significativamente com o tratamento com eculizumab; no entanto, o tempo até ao tratamento é um fator significativo na recuperação da função renal. Sem tratamento, existe um risco significativo de ocorrer doença renal terminal.

Atualizado em: julho 2021 - Editor(es) Dr Michal MALINA