Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die geschätzte Prävalenz in Europa liegt bei 1/100.000. Das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS) macht 5-10 % der Fälle des hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) bei Kindern und die meisten Fälle bei Erwachsenen aus.

Der Ausbruch der Krankheit kann in jedem Alter erfolgen. Typisch sind eine akut einsetzende, nicht immunologische mikroangiopathische hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und akutes Nierenversagen. Dem Ausbruch geht in der Regel ein auslösendes Ereignis wie eine Infektion der oberen Atemwege oder eine virale Gastroenteritis voraus. Bei 20 % der Patienten kommt es zu einem schleichenden Beginn mit rezidivierender subklinischer Anämie, Thrombozytopenie, verminderter oder selten erhaltener Nierenfunktion und unspezifischen Symptomen (z. B. Müdigkeit und Anorexie). Die Nierenmanifestationen sind von Patient zu Patient unterschiedlich und können von einer akuten anurischen Nierenschädigung, die eine Dialyse erfordert, bis hin zu einer chromischen Nierenerkrankung oder chronischen Proteinurie reichen. In etwa der Hälfte der Fälle kommt es zu einem Endstadium der Nierenerkrankung. Außerhalb der Nieren treten bei etwa 20 % der Patienten neurologische Symptome auf (10 %; z. B. Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Krampfanfälle, Diplopie, kortikale Blindheit, Hemiparese oder Hemiplegie, Stupor oder Koma), Myokardinfarkt (3 %), Lungenblutungen, ischämische Kolitis, Pankreatitis, hepatozelluläre Schäden und periphere Gefäßerkrankungen.

In den meisten Fällen kommt es zu einer unkontrollierten Komplementaktivierung, die zu einer Schädigung des Endothels führt. Pathogene Mutationen wurden in mehreren Genen identifiziert, die Proteine und Regulatoren der Komplementkaskade kodieren. Zu den häufigsten gehören CFH (1q31.3), CFI (4q25), CD46 (1q32.2), C3 (19p13.3) und CFB (6p21.33). Rearrangements im CFH-Gen und CFH-verwandten Genen verursachen ebenfalls einen ähnlichen Phänotyp. Es gibt eine erworbene Form, die durch Faktor-H-Antikörper verursacht wird. Bei etwa 10 % der aHUS-Patienten werden diese Auto-Antikörper nachgewiesen. Es besteht möglicherweise ein Zusammenhang mit CFHR1- und CFHR3-Gendeletionen, die das Risiko der Entwicklung dieser Antikörper bei einer Person erhöhen.

Die Diagnose wird vermutet, wenn eine thrombotische Mikroangiopathie mit Nierenbeteiligung auftritt und die wichtigsten Differentialdiagnosen ausgeschlossen wurden. Die Diagnose wird durch Gentests (Sequenzierung und Multiplex-Ligations-abhängige Sondenamplifikation (MLPA)), Funktionstests der Komplementkaskadenproteine und Screening auf Faktor-H-Autoantikörper bestätigt. Die Tests sollten die Werte von C3, C4, Komplementfaktor H, I und B, Membran-Cofaktor-Protein umfassen und die Variation der Kopienzahl mittels MLPA in CFHR-Genen und ihren Hybriden sowie CFH untersuchen.

Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind HUS durch Shiga-Toxin Escherichia coli, thrombotische thrombozytopenische Purpura (sowohl angeboren als auch erworben) und HUS durch immunologische oder externe Faktoren (Medikamente). Ein Cobalamin-C-Mangel kann sich in ähnlicher Weise äußern.

Es gibt keine spezifischen anatomischen pränatalen Marker. Eine genetische Pränataldiagnose ist theoretisch möglich, wenn ein bekanntes familiäres genetisches Risiko besteht.

Etwa 20-25 % der Fälle sind familiär bedingt, wobei in der Regel eine autosomal-dominante Prädisposition vorliegt. Autosomal-rezessive Stammbäume kommen seltener vor. Eine variable Penetranz in autosomal-dominanten Stammbäumen ist üblich.

Die empfohlene Erstlinien-Therapie ist Eculizumab, das den terminalen Komplementweg blockiert und so die Endothelschädigung und die daraus resultierende thrombotische Mikroangiopathie stoppt. Eculizumab sollte innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Erkrankung verabreicht werden und wird als lebenslange Therapie empfohlen, obwohl derzeit Studien zum sicheren Absetzen der Therapie laufen. Die zielgerichtete Therapie wird begleitet von einer symptomatischen Unterstützung der akuten Nierenschädigung durch Nierenersatztherapie (Dialyse) und Erythrozytentransfusionen. Der Plasmaaustausch (oder die Plasmainfusion) ist weniger wirksam. Er könnte jedoch in Ländern mit begrenzten Ressourcen und fehlendem Zugang zu Eculizumab eine gewisse Bedeutung haben. Bei CFH-Antikörper-vermittelten Erkrankungen werden auch immunsuppressive Therapien (Steroide, Rituximab und Cyclophosphamid), die auf die Produktion von Autoantikörpern abzielen, in Kombination mit Plasmaaustausch eingesetzt, insbesondere wenn Eculizumab nicht verfügbar ist. Alle Patienten, die mit Eculizumab behandelt werden, benötigen eine prophylaktische Impfung gegen N. meningitits und eine Antibiotikaprophylaxe.

Die Prognose wird durch die Behandlung mit Eculizumab deutlich verbessert; allerdings ist die Zeit bis zur Behandlung ein wichtiger Faktor für die Wiederherstellung der Nierenfunktion. Ohne Behandlung besteht ein erhebliches Risiko, eine Nierenerkrankung im Endstadium zu entwickeln.

Aktualisiert am: Juli 2021 - Gutachter : Dr Michal MALINA