Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence estimative en Europe est de 1/100 000. Le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) représente de 5 à 10 % des cas de syndrome hémolytique et urémique (SHU) chez les enfants, et la plupart des cas chez les adultes.

La maladie peut se manifester à tout âge par une anémie hémolytique microangiopathique non immune d'apparition aiguë, une thrombocytopénie et une insuffisance rénale aiguë. Un événement déclencheur, tel qu'une infection des voies respiratoires supérieures ou une gastro-entérite virale est à l'origine de la crise. Chez 20 % des patients, le début est insidieux et s'accompagne d'une anémie subclinique récurrente, d'une thrombocytopénie, d'une altération de la fonction rénale ou, dans de rares cas, d'une fonction rénale préservée, et de symptômes non spécifiques (par exemple, fatigue et anorexie). Les atteintes rénales varient d'un patient à l'autre, oscillant entre une lésion rénale anurique aiguë nécessitant une dialyse et une maladie rénale chronique ou une protéinurie chronique. Environ la moitié des cas évoluent vers une insuffisance rénale terminale. Les manifestations extra-rénales s'observent chez environ 20 % des patients et comprennent des symptômes neurologiques (10 % ; par exemple, irritabilité, somnolence, convulsions, diplopie, cécité corticale, hémiparésie ou hémiplégie, stupeur ou coma), infarctus du myocarde (3 %), hémorragie pulmonaire, colite ischémique, pancréatite, lésion hépatocellulaire et maladie vasculaire périphérique.

La plupart des cas présentent une activation incontrôlée du complément qui entraîne des lésions endothéliales. Des mutations pathogènes ont été identifiées dans plusieurs gènes codant pour des protéines et des régulateurs de la cascade du complément. Parmi les plus fréquentes figurent CFH (1q31.3), CFI (4q25), CD46 (1q32.2), C3 (19p13.3) et CFB (6p21.33). Les réarrangements du gène CFH et des gènes apparentés à CFH sont également à l'origine d'un phénotype similaire. Il existe une forme acquise causée par des anticorps anti-facteur H identifiés chez environ 10 % des patients atteints de SHUa. Elle serait en lien avec les délétions des gènes CFHR1 et CFHR3 qui augmentent le risque de développer ces anticorps chez un individu.

Le diagnostic est suspecté en présence d'une microangiopathie thrombotique avec atteinte rénale, une fois écartés les principaux diagnostics différentiels. Des tests génétiques (séquençage et amplification multiplex de sondes dépendant d'une ligation (MLPA), un dosage fonctionnel des protéines de la cascade du complément et le dépistage des auto-anticorps anti-facteur H viennent confirmer le diagnostic. Les tests visent à évaluer le C3, le C4, les facteurs H, I et B du complément, la protéine cofacteur de membrane, ainsi que les variations du nombre de copies par MLPA dans les gènes CFHR et leurs hybrides avec CFH.

Les diagnostics différentiels visent à écarter principalement le SHU dû à Escherichia coli producteur de Shiga-toxines, le purpura thrombocytopénique thrombotique (de type congénital et acquis) et le SHU secondaire à des facteurs immunologiques ou externes (médicaments). Le déficit en cobalamine C peut se manifester de manière similaire.

Il n'existe pas de marqueurs anatomiques prénataux spécifiques. En théorie, le diagnostic prénatal génétique est possible s'il existe un risque génétique familial connu.

Environ 20 à 25 % des cas sont des cas familiaux, avec généralement une prédisposition au mode de transmission autosomique dominant. Les modes de transmission autosomiques récessifs sont plus rares. Des variations de pénétrance dans les cas de transmission autosomique dominante sont fréquents.

Le traitement ciblé de première intention recommandé est l'éculizumab qui bloque la voie terminale du complément, permettant de limiter les lésions endothéliales et la microangiopathie thrombotique qui en résulte. L'éculizumab doit être administré dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes. Il est recommandé en tant que traitement à vie, bien que des essais cliniques évaluant l'arrêt sans danger du traitement soient en cours. Le traitement ciblé s'accompagne de soins de soutien (symptomatique) de l'atteinte rénale aiguë par thérapie de remplacement rénal (dialyse) et transfusions de globules rouges. L'échange de plasma (ou perfusion de plasma) est moins efficace. Il pourrait cependant s'avérer utile dans les pays disposant de ressources limitées et n'ayant pas accès à l'éculizumab. En cas de maladie médiée par les anticorps anti-CFH, on peut avoir recours à des protocoles immunosuppresseurs (stéroïdes, rituximab et cyclophosphamide) ciblant la production d'auto-anticorps associés à des échanges plasmatiques, en particulier lorsque l'éculizumab n'est pas disponible. Tous les patients traités par l'éculizumab doivent recevoir une vaccination prophylactique contre l'infection à Neisseria meningitidis et une antibioprophylaxie.

Le pronostic est considérablement amélioré avec un traitement par éculizumab, mais le temps avant administration du traitement est un facteur important pour la récupération de la fonction rénale. En l'absence de traitement, le risque de développer une insuffisance rénale terminale est important.

Dernière mise à jour : juillet 2021 - Editeur(s) expert(s) : Dr Michal MALINA | ERKNet*

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