Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie bedraagt ongeveer 1:100.000 bij kinderen tot de leeftijd van 16 jaar (berekend op de Deense populatie), maar wordt waarschijnlijk onderschat.

De aandoening vangt aan voor de leeftijd van 18 maanden, aanvankelijk met dystonische episodes (torticollis, opisthotonus) en abnormale oogbewegingen (monoculaire nystagmus) bij een hypotonische zuigeling met vertraagde motorische mijlpalen. Initiële episodes van hemi- of tetraplegie kunnen onopgemerkt blijven, en lijken op verminderd bewustzijn of opmerkelijke hypotonie. Kinderen ontwikkelen progressief recidiverende hemiplegie die minuten tot dagen aanhoudt en maandelijks tot dagelijks optreedt. Patiënten verliezen mogelijk ontwikkelingsmijlpalen tijdens langdurige aanvallen, maar de meesten herwinnen deze opnieuw langzaamaan gedurende weken of maanden. Paroxysmale dyspneu en autonome kunnen ook voorkomen. Symptomen verdwijnen bij het slapen maar keren vaak terug bij het ontwaken. Met het ouder worden, worden permanente neurologische functiestoornissen prominent en kan zich epilepsie ontwikkelen. Episodes kunnen uitgelokt worden door stress, ziekte, opwinding, baden, warm of koud weer, geluid, en fel licht.

In 80% van de gevallen zijn er de novo pathogene varianten van ATP1A3, dat codeert voor de a3-subeenheid van de natrium-kaliumpomp, en dat sterk tot expressie komt in de cortex, basale ganglia, cerebellum, en in zekere mate in het hart. De drie meest voorkomende pathogene varianten zijn D801N, E815K (ernstiger), en G947R (milder). Verminderd functioneren van ATPase kan leiden tot toename van intracellulair calcium via N-type spanningsafhankelijke calciumkanalen, wat de prikkelbaarheid van neuronen verhoogt. Aangezien ATP1A3 vooral tot expressie komt in GABAerge inhibitorische interneuronen, kan verminderde expressie bijkomend de prikkelbaarheid verhogen, met als gevolg verspreiding van depolarisatie en insulten. Andere genen die werden geïdentificeerd, zijn ATP1A2, RHOBTB2, CLDN5, SCN2A, SLC2A1, en TBC1D24.

De Aicardi-criteria voor diagnose van AHC zijn: aanvang voor de leeftijd van 18 maanden, episodes van hemiplegie, tetraplegie, en andere paroxysmale stoornissen, verdwijnen bij slaap, en ontwikkelingsachterstand. In 2021 werd een herziening voorgesteld, om symptomen te verdelen in Essentiële criteria, Hoofdcriteria ('Major') en Nevencriteria ('Minor'), en om de aanwezigheid van een pathogene variant van ATP1A3 toe te voegen. Genetische screening dient kort na klinisch vermoeden aangeboden te worden. Er is geen specifieke biomerker en MRI is meestal normaal. Video-EEG is waardevol om epileptische aanvallen te onderscheiden van andere aanvallen.

Differentiële diagnoses zijn onder meer hemiplegische migraine, epilepsie en epileptische encefalopathie, Moyamoya-ziekte, deficiëntie van pyruvaatdehydrogenase, MELAS, GLUT-1-deficiëntiesyndroom, en neurotransmitterstoornissen.

Prenatale of pre-implantatie diagnose kunnen voorgesteld worden aan getroffen individuen en hun ouders wanneer een pathogene variant reeds werd geïdentificeerd in de familie.

Transmissie is autosomaal dominant voor de meeste genetische varianten behalve enkele TBC1D24-gerelateerde gevallen. De penetrantie is meestal volledig voor de varianten geassocieerd met ernstige vormen, maar kan onvolledig zijn voor pathogene varianten geassocieerd met een mildere vorm (bijvoorbeeld D923N). Patiënten (of onaangetaste dragers, in het zeldzame geval van onvolledige penetrantie) lopen dus een risico van 50% om de aandoening door te geven aan nakomelingen. Het herhalingsrisico voor broers/zussen van een kind met een de novo pathogene variant is laag en gerelateerd aan het risico op kiembaanmozaïcisme (2-3%).

Acute behandeling omvat het vermijden van uitlokkende factoren en het gebruik van relaxatie of farmacologische middelen om de slaap te vatten. Preventieve therapieën zijn flunarizine (calciumkanaalblokker), topiramaat, andere anti-epileptica, ketogeen dieet, of acetazolamide. Epilepsie moet behandeld worden met standaard procedures. Cardiologisch onderzoek is verplicht vanwege het verhoogde risico op hartritmestoornissen. Slaaponderzoek wordt aangeraden. Evaluatie van de ontwikkeling en psychiatrische onderzoeken dienen aangeboden te worden, samen met ergo-, fysio-, en spraaktherapie.

AHC werd beschouwd als een onveranderlijke entiteit, waarbij slechts een minderheid van de gevallen regressie vertoont, meestal met de E815K-variant. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat niet-paroxysmale symptomen enige progressie vertonen met het ouder worden.

Laatste update: mei 2025 - Deskundige recensent(en): Dr. Carmen FONS | EpiCARE* - Pr. Gaëtan LESCA | EpiCARE* - Dr. Eleni PANAGIOTAKAKI | EpiCARE* - Dr. Tsveta SCHYNS-LIHARSKA | EpiCARE*

* Europese referentienetwerken