Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence, probablement sous-diagnostiquée, est estimée à environ 1/100 000 chez l'enfant de moins de 16 ans (calculée dans la population danoise).

La maladie se déclare avant l'âge de 18 mois par des épisodes dystoniques (torticolis, opisthotonos) et des mouvements oculaires anormaux (nystagmus monoculaire) survenant chez un nourrisson hypotonique présentant un retard de développement moteur. Les premiers épisodes d'hémi ou de tétraplégie peuvent passer inaperçus, se manifestant par une altération de l'état de conscience ou une hypotonie marquée. Les enfants développent progressivement une hémiplégie récurrente persistant entre quelques minutes et quelques jours et survenant tous les mois ou tous les jours. Les patients peuvent perdre des étapes de leur développement lors de crises prolongées, mais la plupart les retrouvent lentement au fil des semaines ou des mois. Une dyspnée paroxystique et une dysautonomie peuvent également s'observer. Les symptômes disparaissent pendant le sommeil mais réapparaissent souvent au réveil. Avec l'âge, les déficits neurologiques permanents deviennent importants et une épilepsie peut se développer. Les épisodes peuvent être déclenchés par le stress, la maladie, l'excitation, le bain, le temps chaud ou froid, le bruit et les lumières vives.

Des variants pathogènes de novo du gène ATP1A3, codant pour la sous-unité a3 de la pompe sodium-potassium, fortement exprimée dans le cortex, les noyaux gris centraux, le cervelet et, dans une certaine mesure, dans le coeur, sont présents dans 80 % des cas. Les trois variants pathogènes les plus courantes sont D801N, E815K (plus grave) et G947R (moins grave). Une fonction ATPase altérée pourrait entraîner une augmentation du calcium intracellulaire par l'intermédiaire des canaux calciques de type N-voltage-dépendants, ce qui augmenterait l'excitabilité des neurones. En outre, comme l'ATP1A3 est principalement exprimé dans les interneurones inhibiteurs GABAergiques, une expression altérée peut également augmenter l'excitabilité, entraînant une dépolarisation étendue et des crises d'épilepsie. Les autres gènes identifiés sont ATP1A2, RHOBTB2, CLDN5, SCN2A, SLC2A1 et TBC1D24.

Les critères d'Aicardi pour le diagnostic de l'hémiplégie alternante de l'enfance sont les suivants : apparition avant l'âge de 18 mois, d'épisodes d'hémiplégie, de tétraplégie et d'autres troubles paroxystiques disparaissant pendant le sommeil et retard de développement. Une révision a été proposée en 2021 pour répartir les symptômes selon les critères essentiels, majeurs et mineurs, et inclure la présence d'un variant pathogène d'ATP1A3. Le dépistage génétique doit être proposé dès les premiers signes de suspicion clinique. Il n'existe pas de biomarqueur spécifique et l'IRM est généralement normale. Une Vidéo-EEG est utile pour distinguer les crises d'épilepsie des autres crises.

Le diagnostic différentiel vise à écarter la migraine hémiplégique, l'épilepsie et l'encéphalopathie épileptique, la maladie de Moyamoya, le déficit en pyruvate déshydrogénase, MELAS, le syndrome de déficit en GLUT-1 et les troubles des neurotransmetteurs.

Un diagnostic prénatal ou préimplantatoire peut être proposé aux personnes atteintes et à leurs parents lorsqu'un variant pathogène a été identifié dans la famille.

La transmission est autosomique dominante pour la plupart des variants génétiques, à l'exception de quelques cas liés à TBC1D24. La pénétrance est généralement complète pour les variants associés aux formes sévères mais peut être incomplète pour les variants associés à une forme moins sévère (ex : D923N). Les patients (ou les porteurs sains, dans les rares cas de pénétrance incomplète) peuvent donc transmettre la maladie à leur progéniture avec une probabilité de 50 %. La récurrence dans la fratrie d'un enfant atteint d'un variant pathogène de novo est rare et associée au risque de mosaïcisme germinal (2 à 3 %).

La prise en charge des crises consiste à éviter les facteurs déclencheurs et à recourir à la relaxation ou à l'induction pharmacologique du sommeil. Les traitements préventifs comprennent la flunarizine (inhibiteur calcique), le topiramate, d'autres médicaments contre les crises d'épilepsie, le régime cétogène ou l'acétazolamide. L'épilepsie doit être traitée selon les procédures habituelles. Un bilan cardiologique est obligatoire en raison du risque accru d'arythmie cardiaque. Des études du sommeil sont recommandées. Des évaluations du développement et des évaluations psychiatriques doivent être proposées, ainsi qu'une ergothérapie, une kinésithérapie et une orthophonie.

L'hémiplégie alternante de l'enfance a été considérée comme une entité fixe, seule une minorité de cas présentant une régression, principalement les porteurs du variant E815K. Toutefois, des recherches récentes montrent que les symptômes non paroxystiques progressent avec l'âge.

Dernière mise à jour : mai 2025 - Editeur(s) expert(s) : Dr Carmen FONS | EpiCARE* - Pr Gaëtan LESCA | EpiCARE* - Dr Eleni PANAGIOTAKAKI | EpiCARE* - Dr Tsveta SCHYNS-LIHARSKA | EpiCARE*

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