Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie bij de geboorte van syndroom van Fryns (FS) werd geschat op 1/14.000 geboortes. FS is naar schatting aanwezig bij 4-10% van de patiënten met CHD.

Polyhydramnion wordt vaak opgemerkt tijdens de zwangerschap, en neonaten vertonen een spectrum van anomalieën bij de geboorte. De klassieke kenmerken van FS zijn onder meer CHD (unilateraal in 75% van de gevallen), samen met de geassocieerde complicaties zoals hypoplasie van long en hypoplasie van linkerhart. Craniofaciale anomalieën zijn onder meer grove gelaatstrekken, ver uit elkaar staande ogen, microftalmie, laagstaande en abnormale oren, brede en platte neusbrug, dikke neuspunt en anteversie van neusgaten, lang filtrum, tentvormig vermiljoen van bovenlip, brede mond, en kleine kaak. Hypoplasie van distale ledematen is karakteristiek, en omvat korte en brede handen, korte digiti en korte terminale falangen, kleine of afwezige nagels, en clinodactylie. De thorax is mogelijk klein, met ver uit elkaar staande tepels. Hersenanomalieën (ventrikeldilatatie, hydrocefalie, Dandy-Walker malformatie) en hartmalformaties (atrium- en ventrikelseptumdefecten, afwijkingen van aorta) worden vaak gemeld bij getroffen individuen. Bijkomende anomalieën zijn onder meer orofaciale schisis, malrotatie van maag-darmstelsel, anusatresie, omfalocele, urogenitale anomalieën (niercysten, dilatatie van ureter, en cryptorchisme), talipes, en brede sleutelbeenderen. Bij diegenen die de neonatale periode overleven, werden ernstige ontwikkelingsachterstand en intellectuele achterstand gerapporteerd.

De etiologie is in vele gevallen niet duidelijk. Verschillende terugkerende chromosoomafwijkingen, waaronder microdeleties met betrokkenheid van chromosoombanden 15q26.2 en 8p23.1, werden gerapporteerd bij probanden met klinische presentaties gelijkaardig aan FS, maar de causale genen in deze intervallen dienen nog geïdentificeerd te worden. Recenter werden biallelische varianten in PIGN geassocieerd met een FS-fenotype. Varianten in andere genen die een rol spelen in de route van glycosylfosfatidylinositol (GPI)-anker biosynthese (PIGV en PIGA) werden ook reeds geïdentificeerd bij meerdere patiënten met een fenotype dat overlapt met FS.

Diagnose is in de eerste plaats gebaseerd op klinische bevindingen, en er werden zes klinische criteria voorgesteld, zijnde CHD, longhypoplasie, kenmerkende faciale anomalieën, hypoplasie van distale ledematen, minstens één andere kenmerkende bijkomende anomalie, en een familiegeschiedenis consistent met autosomaal recessieve overerving. FS is doorgaans geassocieerd met een normaal karyotype, dus op microarray gebaseerde vergelijkende genoomhybridisatie en analyse van variatie in aantal kopieën kunnen nuttig zijn om FS te onderscheiden van andere chromosomale aandoeningen. Sequentiebepaling van exoom (vooral voor varianten van PIGN of genen van de GPI-anker biosynthese), huidbiopsie, en karyotype kunnen ook uitgevoerd worden om overlappende aandoeningen uit te sluiten.

Differentiële diagnoses zijn onder meer syndroom van Donnai-Barrow, syndroom van Matthew-Wood, syndroom van Simpson-Golabi-Behmel, craniofrontonasaal syndroom, syndroom van Cornelia de Lange, tetrasomie 12p, distale monosomie 15q, en andere chromosoomafwijkingen. Biallelische varianten in PIGN kunnen ook multipele congenitale anomalieën - hypotonie - insulten-syndroom (MCAHS1) veroorzaken, dat doorgaans niet geassocieerd is met CHD.

CHD en de andere anomalieën geassocieerd met FS kunnen gediagnosticeerd worden met echografie tijdens de a zwangerschap.

Doorgaans wordt FS als een autosomaal recessieve (AR) aandoening overgeërfd. Indien geen cytogenetisch of moleculair defect wordt geïdentificeerd, kan voor koppels die risico lopen scanning met echografie bij toekomstige zwangerschappen aanbevolen worden.

Ziektebeheer is multidisciplinair, en vereist mogelijk pediatrische specialisten in neurologie, cardiologie, gastro-enterologie, en nefrologie, alsook klinische genetici, kinderartsen gespecialiseerd in ontwikkeling, en regelmatige opvolging in een gespecialiseerd centrum. Ondersteunende behandelingen zijn gericht op beheer van CHD, en omvatten extracorporele membraanoxygenatie (ECMO), en stikstofoxide en surfactant als therapie voor persisterende pulmonale hypertensie. Voor andere malformaties wordt standaard behandeling toegediend.

De prognose hangt af van de ernst van de anomalieën die aanwezig zijn, maar is doorgaans onzeker, en overleving voorbij de neonatale periode is relatief zeldzaam. Patiënten zonder defecten van diafragma hebben een betere prognose.

Laatste update: juli 2021 - Deskundige recensent(en): Pr. Anne SLAVOTINEK