Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A prevalência ao nascimento da síndrome Fryns (SF) foi estimada em 1/14.000 nascimentos. Estima-se que a FS esteja presente em 4-10% dos doentes com HDC.

O polihidrâmnio é frequentemente observado durante a gravidez e os recém-nascidos apresentam um espectro de anomalias ao nascimento. As características clássicas da SF incluem HDC (unilateral em 75% dos casos) juntamente com as complicações associadas, como hipoplasia pulmonar e hipoplasia do coração esquerdo. As anomalias craniofaciais incluem uma aparência facial grosseira, olhos muito espaçados, microftalmia, orelhas anómalas com implantaçao baixa, ponte nasal larga e plana, ponta nasal grossa com narinas antevertidas, filtro longo, vermelhão em tenda do lábio superior, boca larga e queixo pequeno. A hipoplasia distal dos membros é característica e inclui mãos curtas e largas, dedos curtos e falanges terminais curtas, unhas pequenas ou ausentes e clinodactilia. O tórax pode ser pequeno com mamilos amplamente espaçados. Anomalias cerebrais (dilatação ventricular, hidrocefalia, malformação Dandy-Walker) e malformações cardíacas (defeitos do septo auricular e ventricular, anomalias aórticas) são relatadas com frequência nos indivíduos afetados pela síndrome. Anomalias adicionais incluem fenda orofacial, má rotação do trato gastrointestinal, atresia anal, onfalocelo, anomalias urogenitais (quistos renais, dilatação uretral e criptorquidia), pé boto e clavículas amplas. Naqueles que sobrevivem ao período neonatal, foram descritos casos com perturbação grave no desenvolvimento intelectual.

A etiologia em muitos casos não é clara. Várias anomalias cromossómicas recorrentes, incluindo microdeleções envolvendo as regiões cromossómicas 15q26.2 e 8p23.1, foram relatadas em probandos com apresentações clínicas semelhantes à SF, mas os genes causais nesses intervalos ainda não foram identificados. Mais recentemente, variantes bialélicas em PIGN foram associadas a um fenótipo SF. Variantes noutros genes envolvidos na via de biossíntese da ancoragem de glicosilfosfatidilinositol (GPI) (PIGV e PIGA) também foram identificadas em vários doentes com um fenótipo sobreponível a SF.

O diagnóstico baseia-se principalmente em achados clínicos e foram sugeridos seis critérios clínicos, incluindo HDC, hipoplasia pulmonar, anomalias faciais características, hipoplasia distal dos membros, pelo menos uma outra anomalia adicional característica e história familiar consistente com hereditariedade autossómica recessiva. A SF associa-se classicamente a um cariótipo normal; assim, o array por hibridização genómica comparativa e a análise de variação do número de cópias podem ser úteis na diferenciação de SF de outras anomalias cromossómicas. A sequenciação do exoma (particularmente para variantes em PIGN ou nos genes da via de biossíntese da ancoragem GPI), a biópsia de pele e o cariotipo também podem ser realizados para excluir quadros clínicos sobreponíveis.

O diagnóstico diferencial inclui a síndrome Donnai-Barrow, síndrome Matthew-Wood, síndrome Simpson-Golabi-Behmel, síndrome craniofrontonasal, síndrome Cornelia de Lange, tetrassomia 12p, monossomia distal 15q e outras anomalias cromossómicas. As variantes bi-alélicas em PIGN também podem causar a síndrome de anomalias múltiplas congénitas-hipotonia-convulsões (MCAHS1) que normalmente não está associada à HDC.

A HDC e outras anomalias associadas à SF podem ser diagnosticadas por ecografia durante a gravidez.

Classicamente, a SF tem associada uma hereditariedade autossómica recessiva (AR). Caso nenhum defeito citogenético ou molecular for identificado, a ecografia pode ser recomendada em futuras gestações de casais em risco.

O seguimento clínico é multidisciplinar e pode exigir especialistas pediátricos em neurologia, cardiologia, gastroenterologia e nefrologia, bem como geneticistas clínicos, pediatras do desenvolvimento e um acompanhamento regular em centro especializado. Os tratamentos de suporte são direcionados ao seguimento clínico da HDC e incluem oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO), óxido nítrico e surfatante como terapias para a hipertensão pulmonar persistente. Outras malformações são tratadas através de métodos padronizados.

O prognóstico depende da gravidade das anomalias presentes, embora geralmente deva ser cauteloso, uma vez que a sobrevivência além do período neonatal é relativamente rara. Doentes sem defeitos diafragmáticos têm melhor prognóstico.

Atualizado em: julho 2021 - Editor(es) Prof Anne SLAVOTINEK