Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Geburtsprävalenz des Fryns-Syndroms (FS) wird auf 1/14.000 Geburten geschätzt. Es wird angenommen, dass FS bei 4-10 % der Patienten mit CDH vorliegt.

Polyhydramnion wird häufig während der Schwangerschaft diagnostiziert, und die Neugeborenen weisen bei der Geburt eine Reihe von Anomalien auf. Zu den klassischen Merkmalen der FS gehören die CDH (in 75% der Fälle einseitig) und die damit verbundenen Komplikationen wie Lungenhypoplasie und Linksherzhypoplasie. Zu den kraniofazialen Anomalien gehören grobe Gesichtszüge, weit auseinander stehende Augen, Mikrophthalmie, tief angesetzte und abnorme Ohren, ein breiter und flacher Nasenrücken, eine dicke Nasenspitze mit antevertierten Nasenlöchern, ein langes Philtrum, eine zeltartige Oberlippe, ein breiter Mund und ein kleiner Kiefer. Charakteristisch ist die Hypoplasie der distalen Gliedmaßen mit kurzen und breiten Händen, kurzen Zehen und kurzen Gliedmassen, kleinen oder fehlenden Nägeln und Klinodaktylie. Der Brustkorb kann klein sein, mit weit auseinander stehenden Brustwarzen. Hirnfehlbildungen (ventrikuläre Dilatation, Hydrozephalus, Dandy-Walker-Fehlbildung) und Herzfehlbildungen (Vorhof- und Ventrikelseptumdefekte, Aortenanomalien) werden häufig berichtet. Weitere Anomalien sind orofaziale Spaltbildungen, Malrotation des Gastrointestinaltraktes, anale Atresie, Omphalozele, urogenitale Anomalien (Nierenzysten, Ureterdilatation und Kryptorchismus), Klumpfüsse und breite Schlüsselbeine. Bei denjenigen, die die Neugeborenenperiode überleben, wurde über schwere Entwicklungsverzögerungen und Intelligenzminderung berichtet.

Die Ätiologie ist in vielen Fällen unklar. Mehrere rezidivierende Chromosomenaberrationen, darunter Mikrodeletionen in den Chromosomenbändern 15q26.2 und 8p23.1, wurden bei Probanden mit FS-ähnlichen klinischen Symptomen festgestellt, aber die ursächlichen Gene in diesen Intervallen sind noch nicht identifiziert. In jüngerer Zeit wurden pathogene biallelische Varianten im PIGN-Gen (18q21.33) mit einem FS-Phänotyp in Verbindung gebracht. Mutationen in anderen Genen, die am Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Anker-Biosyntheseweg beteiligt sind (PIGV und PIGA), wurden ebenfalls bei mehreren Patienten mit einem FS-ähnlichen Phänotyp festgestellt.

Die Diagnose basiert in erster Linie auf klinischen Befunden, und es wurden sechs klinische Diagnosekriterien vorgeschlagen: CDH, pulmonale Hypoplasie, charakteristische Gesichtsanomalien, Hypoplasie der distalen Gliedmaßen, mindestens eine weitere charakteristische Anomalie und eine Familienanamnese, die auf einen autosomal-rezessiven Erbgang schließen lässt. Das FS geht in der Regel mit einem normalen Karyotyp einher; daher können vergleichende genomische Hybridisierungsarrays und Analysen der Kopienzahlvariation bei der Unterscheidung der FS von anderen chromosomalen Erkrankungen hilfreich sein. Exom-Sequenzierung (insbesondere für PIGN-Varianten oder Gene des GPI-Anker-Biosynthesewegs), Hautbiopsie und Karyotypisierung können ebenfalls durchgeführt werden, um Überschneidungen auszuschließen.

Zu den Differentialdiagnosen gehören das Donnai-Barrow-Syndrom, das Matthew-Wood-Syndrom, das Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom, das kranio-fronto-nasale Syndrom, das Cornelia-de-Lange-Syndrom, die Tetrasomie 12p, die distale Monosomie 15q und andere Chromosomenaberrationen. Bi-allelische Varianten von PIGN können auch das multiple kongenitale Anomalien-Hypotonie-Krampfanfälle-Syndrom (MCAHS1) verursachen, das typischerweise nicht mit CDH in Verbindung gebracht wird.

CDH und die anderen mit FS verbundenen Anomalien können durch Ultraschalluntersuchungen während der Schwangerschaft diagnostiziert werden.

Klassischerweise wird FS autosomal-rezessiv vererbt. Wenn kein zytogenetischer oder molekularer Defekt festgestellt wird, kann bei zukünftigen Schwangerschaften von Risikopaaren eine Ultraschalluntersuchung empfohlen werden.

Die Behandlung ist multidisziplinär und kann pädiatrische Spezialisten für Neurologie, Kardiologie, Gastroenterologie und Nephrologie sowie klinische Genetiker, Entwicklungspädiater und regelmäßige Nachsorge in einem spezialisierten Zentrum erfordern. Unterstützende Behandlungen zielen auf das Management der CDH ab und umfassen die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO), Stickstoffmonoxid und Surfactant als Therapien für persistierende pulmonale Hypertonie. Andere Fehlbildungen werden mit Standardbehandlungen behandelt.

Die Prognose hängt vom Schweregrad der vorhandenen Anomalien ab, ist jedoch im Allgemeinen verhalten, und ein Überleben über die Neugeborenenperiode hinaus ist relativ selten. Patienten ohne Zwerchfelldefekt haben eine bessere Prognose.

Aktualisiert am: Juli 2021 - Gutachter : Pr Anne SLAVOTINEK