Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia del síndrome de Fryns (SF) al nacimiento se ha estimado en 1/14.000 nacimientos. Se calcula que el SF está presente en 4-10% de los pacientes con HDC.

Durante el embarazo se suele observar polihidramnios y los neonatos presentan un espectro de anomalías al nacimiento. Las características clásicas del SF incluyen HDC (unilateral en el 75% de los casos) junto con las complicaciones asociadas, como hipoplasia pulmonar e hipoplasia del corazón izquierdo. Las anomalías craneofaciales incluyen una apariencia facial tosca, ojos ampliamente espaciados, microftalmia, orejas anómalas y de implantación baja, puente nasal ancho y plano, punta nasal gruesa con narinas antevertidas, filtrum largo, bermellón del labio superior en ''tienda de campaña'', boca ancha y mandíbula pequeña. La hipoplasia distal de las extremidades es característica e incluye manos cortas y anchas, acortamiento de los dedos y de las falanges terminales, uñas pequeñas o ausentes y clinodactilia. El tórax puede ser angosto con pezones muy separados. Las anomalías cerebrales (dilatación ventricular, hidrocefalia, malformación de Dandy-Walker) y las malformaciones cardíacas (defectos del tabique auricular y ventricular, anomalías aórticas) se describen con frecuencia en los pacientes. Las anomalías adicionales incluyen fisuras orofaciales, malrotación del tracto digestivo, atresia anal, onfalocele, anomalías urogenitales (quistes renales, dilatación ureteral y criptorquidia), talipes y clavículas anchas. En pacientes que sobreviven al período neonatal, se ha descrito un grave retraso del desarrollo y discapacidad intelectual.

La etiología es desconocida en muchos casos. Se ha descrito varias aberraciones cromosómicas recurrentes, incluyendo microdeleciones que involucran a las bandas cromosómicas 15q26.2 y 8p23.1, en probandos con presentaciones clínicas similares al SF, pero aún no se ha identificado los genes causales en estos intervalos. Más recientemente, se ha asociado variantes bialélicas de PIGN con un fenotipo SF. También se ha identificado variantes de otros genes implicados en la vía de biosíntesis de los anclajes de glicosilfosfatidilinositol (GPI) (PIGV y PIGA) en varios pacientes con un fenotipo solapante con el SF.

El diagnóstico se basa principalmente en los hallazgos clínicos y se ha sugerido seis criterios clínicos, que incluyen HDC, hipoplasia pulmonar, anomalías faciales características, hipoplasia distal de las extremidades, al menos otra anomalía adicional característica, y antecedentes familiares compatibles con la herencia autosómica recesiva. El SF se asocia clásicamente con un cariotipo normal; por lo tanto, el array de hibridación genómica comparada y el análisis de variación del número de copias pueden resultar útiles para diferenciar el SF de otras alteraciones cromosómicas. La secuenciación del exoma (particularmente para las variantes de PIGN o los genes de la vía de biosíntesis de los anclajes de GPI), la biopsia de piel y el cariotipo también permiten descartar otras afecciones solapantes.

El diagnóstico diferencial incluye los síndromes de Donnai-Barrow, de Matthew-Wood, de Simpson-Golabi-Behmel, el síndrome craneofrontonasal, el síndrome de Cornelia de Lange, la tetrasomía 12p, la monosomía distal 15q y otras aberraciones cromosómicas. Las variantes bialélicas de PIGN también pueden causar el síndrome de anomalías congénitas múltiples-hipotonía-crisis convulsivas (MCAHS1) que no se asocia habitualmente con HDC.

La HDC y demás anomalías asociadas con el SF pueden diagnosticarse mediante ecografía durante el periodo de gestación.

Clásicamente, el SF se ha heredado como una condición autosómica recesiva (AR). Si no se identifica ningún defecto citogenético o molecular, se puede recomendar el estudio ecográfico en futuros embarazos en parejas de riesgo.

El manejo es multidisciplinar y puede requerir la intervención de especialistas pediátricos en neurología, cardiología, gastroenterología y nefrología, así como genetistas clínicos, pediatras del desarrollo y seguimiento regular en un centro especializado. Los tratamientos de apoyo están dirigidos al manejo de la HDC e incluyen oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC), óxido nítrico y surfactante como terapias para la hipertensión pulmonar persistente. Las malformaciones se abordan según el tratamiento estándar.

El pronóstico depende de la gravedad de las anomalías presentes, aunque generalmente es reservado, siendo relativamente infrecuente la supervivencia más allá del período neonatal. Los pacientes sin defectos diafragmáticos presentan un mejor pronóstico.

Última actualización: julio 2021 - Revisores expertos: Pr Anne SLAVOTINEK