Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence à la naissance du syndrome de Fryns (SF) est estimée à 1/14 000. On estime qu'entre 4 et 10 % des patients présentant une HDC seraient atteints du SF.

Un hydramnios est souvent observé lors de la grossesse et les nouveau-nés peuvent présenter un spectre d'anomalies à la naissance. Les signes classiques du SF incluent une HDC (unilatérale chez 75 % des cas) et ses complications, telles qu'une hypoplasie pulmonaire et une hypoplasie du coeur gauche. Les anomalies cranio-faciales incluent : traits de visage plutôt grossiers, yeux très espacés, microphtalmie, oreilles difformes à implantation basse, pont nasal large et plat, pointe nasale épaisse avec narines antéversées, philtrum long, vermillon de la lèvre supérieure en forme de tente, large bouche et petite mâchoire. L'hypoplasie des membres distaux est caractéristique de la maladie, dont les signes incluent de petites mains larges, de petits doigts et de petites phalanges terminales, une anonychie ou des ongles de petite taille, et une clinodactylie. Le thorax peut être de petite taille et les mamelons espacés. Des anomalies cérébrales (dilatation ventriculaire, hydrocéphalie, malformation de Dandy-Walker) et des malformations cardiaques (communication interauriculaire et interventriculaire, anomalies aortiques) sont fréquemment rapportées. Les autres anomalies incluent : fente orofaciale, malrotation du tractus gastro-intestinal, atrésie anale, omphalocèle, anomalies uro-génitales (kystes rénaux, dilatation urétérale et cryptorchidie), pied bot et larges clavicules. Chez les patients ayant survécu à la période néonatale, un retard de développement sévère et une déficience intellectuelle ont été rapportés.

Dans de nombreux cas, l'étiologie n'est pas élucidée. Plusieurs aberrations chromosomiques récurrentes, dont des microdélétions impliquant les bandes chromosomiques 15q26.2 et 8p23.1, ont été rapportées chez des probands avec des présentations cliniques similaires au SF, mais les gènes en cause dans ces intervalles ne sont pas encore identifiés. Plus récemment, des variants bi-alléliques de PIGN ont été associés à un phénotype du SF. Des variants d'autres gènes impliqués dans la voie de biosynthèse des protéines ancrées au glycosylphosphatidylinositol (GPI) (PIGV et PIGA) ont également été identifiés chez plusieurs patients avec un phénotype chevauchant celui du SF.

Le diagnostic repose principalement sur six signes cliniques : HDC, hypoplasie pulmonaire, dysmorphies faciales caractéristiques, hypoplasie des membres distaux, au moins une autre anomalie caractéristique et des antécédents familiaux compatibles avec une transmission autosomique récessive. Le SF est généralement associé à un caryotype normal. L'hybridation génomique comparative sur réseau d'ADN et l'analyse des variations du nombre de copies peuvent être utiles afin de différencier le SF d'autres maladies chromosomiques. Un séquençage de l'exome (notamment pour les variants de PIGN ou les gènes de la voie de biosynthèse des protéines ancrées au GPI), une biopsie cutanée et l'établissement du caryotype peuvent aussi être réalisés pour écarter les syndromes de chevauchement.

Les diagnostics différentiels visent à écarter le syndrome de Donnai-Barrow, le syndrome de Matthew-Wood, le syndrome de Simpson-Golabi-Behmel, la dysplasie cranio-fronto-nasale, le syndrome de Cornelia de Lange, la tétrasomie 12p, la monosomie distale 15q et d'autres aberrations chromosomiques. Les variants bi-alléliques de PIGN peuvent également causer le syndrome d'anomalies congénitales multiples-hypotonie-épilepsie (MCAHS1 pour multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome), qui n'est généralement pas associé à l'HDC.

L'HDC et les autres anomalies associées au SF peuvent être diagnostiquées par échographie lors de la grossesse.

Le SF est généralement transmis en tant que maladie autosomique récessive. En l'absence de détection d'anomalies cytogénétiques ou moléculaires, l'échographie peut être recommandée pour de futures grossesses chez les parents à risque.

La prise en charge est multidisciplinaire et l'avis de pédiatres spécialisés (neurologie, cardiologie, gastro-entérologie, néphrologie), de généticiens cliniques et de pédiatres spécialisés dans le développement de l'enfant peut être nécessaire, ainsi qu'un suivi régulier en centre spécialisé. Les traitements de soutien visent à prendre en charge l'HDC et incluent oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO), oxyde nitrique et agents tensio-actifs pour le traitement de l'hypertension pulmonaire persistante. Les autres malformations sont prises en charge par traitement standard.

Le pronostic dépend de la sévérité des anomalies observées, bien que généralement réservé, car la survie au-delà de la période néonatale est relativement rare. Le pronostic des patients sans anomalie diaphragmatique est meilleur.

Dernière mise à jour : juillet 2021 - Editeur(s) expert(s) : Pr Anne SLAVOTINEK