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Síndrome Crigler-Najjar
Doença hereditária rara do metabolismo da bilirrubina caracterizada por hiperbilirrubinemia não conjugada devido a um défice hepático completo (tipo 1) ou parcial e induzível (tipo 2) da atividade da UDP-glucuronosiltransferase 1A1. A doença manifesta-se com icterícia neonatal com risco de desenvolver encefalopatia por bilirrubina.
ORPHA:205
Nível de Classificação: Patologia
- Deficiência de bilirrubina uridinadifosfato glucuronosiltransferase
- Deficiência de bilirrubina-UGT
Prevalência: 1-9 / 100 000
Hereditariedade: Autossómica recessiva
Idade de início: Infância, Neonatal
Embora os dados sobre a prevalência sejam muito limitados, estima-se que a síndrome Crigler Najjar (SCN) afete menos de 1/100.000 pessoas na Europa. Ambos os sexos são igualmente afetados.
As primeiras manifestações clínicas surgem habitualmente logo após o nascimento, apresentando-se com icterícia isolada; mais grave no SCN tipo 1 (CNS1) do que no SCN tipo 2 (CNS2). Na SCN1 pode evoluir para encefalopatia bilirrubínica (kernicterus) com hipertonia, surdez, paralisia oculomotora e letargia quando o tratamento é tardio ou inadequado. No SCN2 o risco de kernicterus é muito menor, mas existe.
Numerosas variantes no gene UGT1A1/(2q37), que codifica a enzima UDP-glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1), foram descritas no SCN. No fígado, a UGT1A1 conjuga a bilirrubina com o ácido glucurónico, aumentando assim a solubilidade da bilirrubina em água e facilitando a sua excreção. As variantes de UGT1A1 resultam em atividade de UGT1A1 ausente (SCN1) ou reduzida (SCN2), com compromisso acentuado da conjugação de bilirrubina.
O exame físico evidencia icterícia isolada e as análises detetam apenas hiperbilirrubinemia não conjugada grave com testes de função hepática normais. Os estudos de imagem abdominal (tomografia computadorizada ou ecografia) são normais. Atualmente, o diagnóstico definitivo baseia-se na análise do ADN genómico (descartando a necessidade de biópsia hepática). No passado, o diagnóstico definitivo era assente na demonstração da deficiência enzimática no fígado (biópsia hepática realizada após três meses de idade); no entanto, a biópsia hepática já não é realizada.
O diagnóstico diferencial varia de acordo com o tipo de SCN e inclui anomalias com produção excessiva de bilirrubina (hemólise) e deficiência hepática leve de UGT1A1 hepática (síndrome Gilbert).
O diagnóstico pré-natal é possível quando ambas as mutações causadoras da doença foram identificadas no probando.
A hereditariedade é autossómica recessiva. O aconselhamento genético deve ser oferecido aos casais em risco (ambos os indivíduos são portadores de uma mutação causadora da doença), informando-os que há um risco de 25% de ter um filho afetado a cada gravidez.
O tratamento do SCN1 depende de fototerapia (inicialmente no hospital e depois em casa) por 10-12 horas por dia. Quelantes de bilirrubina e ácido ursodesoxicólico também podem ser prescritos nesses doentes, Até à data, o único tratamento eficaz para SCN1 é o transplante de fígado. O tratamento do SCN2 consiste em fenobarbital diário.
Crianças com SNC1 podem desenvolver complicações neurológicas consequência da neurotoxicidade da bilirrubina não conjugada, enquanto o prognóstico é geralmente bom para os doentes com SCN2.
Atualizado em: junho 2021 - Editor(es) Prof Philippe LABRUNE | MetabERN*
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