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La sindrome di Crigler-Najjar (CNS) è una malattia ereditaria del metabolismo della bilirubina caratterizzata da iperbilirubinemia non coniugata, da difetto dell'attività della bilirubina glucuronosiltransferasi (GT) a livello del fegato. Sono state descritte due forme della malattia, la CNS tipo 1 e la CNS tipo 2 (CNS1 e CNS2; si vedano questi termini). Mentre la CNS1 è caratterizzata da un deficit enzimatico completo e non migliora con l'assunzione di fenobarbital, nella CNS2 il deficit enzimatico è parziale e risponde al fenobarbital. La malattia è estremamente rara e l'incidenza annuale alla nascita è 1/1.000.000. La prevalenza non è nota e sono state descritte solo alcune centinaia di casi. I due sessi sono interessati in eguale misura. La SCN1 esordisce nei primi giorni di vita e persiste successivamente; anche la CNS2 ha un esordio precoce. I pazienti presentano ittero isolato, che compare precocemente, ed è più grave nella CNS1 rispetto alla CNS2. Nella CNS1, l'ittero può evolvere in un'encefalopatia bilirubinica (kernicterus) associata a ipotonia, sordità, paralisi oculomotoria e letargia, quando il trattamento non è avviato tempestivamente oppure è inadeguato. Nella CNS2, il rischio di kernicterus è molto inferiore, ma sempre significativo. Ad entrambe le forme di CNS sono state associate numerose mutazioni nel gene UGT1A1 (2q37), che causano la perdita parziale o totale dell'attività della bilirubina GT, provocando una diminuzione significativa della coniugazione della bilirubina. Entrambi i tipi di CNS hanno una trasmissione autosomica recessiva. L'esame obiettivo dimostra un ittero isolato e le analisi biologiche rilevano una grave iperbilirubinemia non coniugata con un test di funzionalità epatica normale. Sono normali l'imaging addominale (radiografia, TAC o ultrasonografia) e gli esami istologici dei tessuti epatici (quando si pratica la biopsia). La diagnosi definitiva si basa sull'evidenza del deficit enzimatico sulle biopsie epatiche dopo i tre me

si di vita. La diagnosi è in genere confermata dalle analisi del DNA genomico (che permettono di evitare la biopsia epatica). La diagnosi differenziale dipende dalla forma della CNS e si pone con le malattie da iperbilirubinemia (emolisi) e con i difetti del trasporto epatico della bilirubina (sindrome di Gilbert; si veda questo termine). È possibile la diagnosi prenatale della CNS1 e si raccomanda la consulenza genetica quando i genitori hanno una storia familiare di CNS. Nella CNS2, data l'efficacia del fenobarbital, in genere non è necessaria la diagnosi prenatale. Nel periodo neonatale può essere utile l'exsanguinotrasfusione. Il trattamento della CNS1 si basa sulla fototerapia (inizialmente in ospedale e in seguito al domicilio del paziente) per 10-12 ore al giorno. Possono essere prescritti ai pazienti anche i chelanti della bilirubina e l'acido ursodesossicolico. L'unico trattamento efficace per la CNS1 è il trapianto del fegato. Il trattamento della CNS2 consiste nella somministrazione quotidiana di fenobarbital. I bambini affetti dalla CNS1 possono sviluppare complicazioni neurologiche da neurotossicità della bilirubina non coniugata, mentre la prognosi è in genere buona per i pazienti affetti dalla CNS2.