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Crigler-Najjar-Syndrom
Eine seltene hereditäre Störung des Bilirubinstoffwechsels, die durch eine Hyperbilirubinämie ohne Konjugate aufgrund eines vollständigen (Typ 1) oder teilweisen und induzierbaren (Typ 2) hepatischen Verlusts der UDP-Glucuronosyltransferase 1A1-Aktivität gekennzeichnet ist. Die Störung äußert sich als Neugeborenenikterus mit dem Risiko der Entwicklung einer Bilirubinenzephalopathie.
ORPHA:205
Klassifizierungsebene: Störung
- Bilirubin-UGT-Mangel
- Bilirubin-Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase-Mangel
- Hyperbilirubinämie, hereditäre unkonjugierte
- Bilirubin-UGT-Defizienz
Prävalenz: 1-9 / 100 000
Erbgang: Autosomal-rezessiv
Manifestationsalter: Kleinkindalter, Neugeborenenzeit
Die Prävalenz des Crigler-Najjar-Syndroms (CNS) in Europa wird auf weniger als 1/100.000 geschätzt. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.
Die Patienten haben einen isolierten Ikterus, der früh im Leben auftritt und bei CNS 1 schwerer ausgeprägt ist als bei CNS 2. Bei CNS 1 kann sich der Ikterus zu einer Bilirubin-Enzephalopathie (Kernikterus) mit Hypotonie, Taubheit, Augenmuskellähmung und Lethargie weiterentwickeln, wenn die Behandlung verspätet beginnt oder nicht adäquat durchgeführt wird. Auch bei CNS 2 besteht ein Risiko für Kernikterus, dieses ist aber sehr viel geringer.
Beide CNS-Formen stehen in Verbindung mit zahlreichen Mutationen im UGT1A1-Gen (2q37), das für das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) kodiert. In der Leber konjugiert UGT1A1 Bilirubin mit Glucuronsäure, wodurch die Wasserlöslichkeit von Bilirubin erhöht und somit seine Ausscheidung erleichtert wird. Die UGT1A1-Varianten führen zu einer fehlenden (CNS1) oder verminderten (CNS2) UGT1A1-Aktivität mit einer deutlichen Beeinträchtigung der Bilirubin-Konjugation.
Die klinische Untersuchung erbringt lediglich einen isolierten Ikterus, bei Laboranalysen wird nur eine schwere unkonjugierte Hyperbilirubinämie mit normalen Leberfunktionstests gefunden. Bildgebende Untersuchungen des Abdomens (CT-Scans oder Ultraschall) sind normal. Derzeit beruht die endgültige Diagnose auf einer genomischen DNA-Analyse (die eine Leberbiopsie überflüssig macht). In der Vergangenheit beruhte die endgültige Diagnose auf dem Nachweis des Enzymmangels in der Leber (Leberbiopsie nach dem dritten Lebensmonat); die Leberbiopsie wird jedoch nicht mehr durchgeführt.
Die Differentialdiagnose variiert je nach CNS-Typ und umfasst Störungen der übermäßigen Bilirubinproduktion (Hämolyse) und einen leichten hepatischen Mangel an hepatischem UGT1A1 (Gilbert-Syndrom).
Eine genetische Pränataldiagnose kann möglich sein, wenn pathogene Varianten bereits bin der Familie identifiziert wurden.
Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. Risikopaaren (beide Personen sind Träger einer krankheitsverursachenden Mutation) sollte eine genetische Beratung angeboten werden, in der sie darüber informiert werden, dass bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von 25 % besteht, ein betroffenes Kind zu bekommen.
Die Behandlung von CNS1 beruht auf einer Phototherapie (zunächst im Krankenhaus und dann zu Hause) für 10-12 Stunden pro Tag. Bei diesen Patienten können auch Bilirubin-Chelatoren und Ursodeoxycholsäure verschrieben werden. Bislang ist die einzige wirksame Behandlung für CNS1 die Lebertransplantation. Die Behandlung von CNS2 besteht in der täglichen Gabe von Phenobarbital.
Kinder mit CNS1 können infolge der Neurotoxizität von unkonjugiertem Bilirubin neurologische Komplikationen entwickeln, während die Prognose für Patienten mit CNS2 im Allgemeinen gut ist.
Aktualisiert am: Juni 2021 - Gutachter : Pr Philippe LABRUNE | MetabERN*
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