Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

3-hydroxy-3-methylglutaaracidurie (3HMG) komt voor bij alle etnische groepen. De aandoening is uiterst zeldzaam in de Verenigde Staten, Taiwan en continentaal China waar de incidentie op minder dan 1/1.000.000 wordt geschat; de ziekte wordt echter vaker waargenomen in Saoedi-Arabië, Portugal en Spanje. In Portugal wordt de geboorteprevalentie geschat op 1/125.000 levende geboorten.

De klinische presentatie is heterogeen, gaande van ernstige neonatale aanvang met potentieel fataal afloop tot presentatie in de volwassenheid. De meeste patiënten worden binnen hun eerste levensjaar symptomatisch (50% in de neonatale periode), met episodes van metabole decompensatie, die uitgelokt worden door periodes van vasten of door infecties, en die zonder behandeling kunnen leiden tot neurologische restverschijnselen. Neonaten of zuigelingen vertonen acidose en hypoglycemie, vergezeld van braken, dehydratie, hypotonie en lethargie. Acute decompensatie wordt uitgelokt door infectie, vaccinatie, en verandering van dieet. Typische laboratoriumbevindingen zijn onder meer hypoglycemie, acidose, verhoogde anion gap, hyperammoniëmie, en verhoogde gehaltes van transaminasen. Neurologische complicaties op lange termijn zijn gangbaar. De helft van de patiënten kent een normale cognitieve ontwikkeling, terwijl de overige patiënten psychomotorische functiestoornissen vertonen. Spraakachterstand en motorische ontwikkelingsachterstand komen frequent voor. MRI van hersenen toont vaak diffuse afwijkingen in signaalintensiteit van cerebrale witte stof, thalami en basale ganglia. Andere mogelijke manifestaties zijn onder meer macrocefalie, gedilateerde cardiomyopathie, aritmie, hepatomegalie, en acute pancreatitis. Kinderen zijn meestal gezond tussen episodes; komende acute crises kunnen voorafgegaan worden door anorexie, lethargie, gedragsveranderingen, prikkelbaarheid en spierzwakte. Hypoketotische hypoglycemie is kenmerkend voor de ziekte.

3HMG wordt veroorzaakt door mutaties in het gen HMGCL (1p36.11).

Diagnose is gebaseerd op het profiel van acylcarnitines in plasma (verhoogd C5OH en C6DC) en van organische zuren in urine (hoge gehaltes van 3-hydroxy-3-methylglutaarzuur, 3-hydroxy-isovaleriaanzuur, 3-methylglutaconzuur en 3-methylglutaarzuur), bepaald met behulp van tandem-massaspectrometrie. De diagnose kan bevestigd worden door mutatieanalyse.

Differentiële diagnoses zijn onder meer sepsis, stoornissen van vetzuuroxidatie, organische acidurieën, en syndroom van Reye.

Tijdens het derde trimester van de zwangerschap kunnen de concentraties aan organische zuren in vruchtwater en analyse van maternale urine wijzen op 3HMG; bevestiging vereist moleculaire analyse van gekweekte amniocyten of chorionvilli.

3HMG is een autosomaal recessieve, genetische aandoening. Erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden aan alle families.

Patiënten dienen behandeld te worden met intraveneus 10% glucose en ondersteunende behandeling te krijgen tijdens acute metabole crises. Onderhoudsbehandeling vereist proteïne/leucine-arm voedsel met een mengsel van aminozuren zonder leucine, beperkte inname van vetten, en een regelmatig voedingsschema (elke 3-6 uur). Vaak wordt suppletie van carnitine toegediend.

De prognose is goed voor de patiënten die snel worden gediagnosticeerd en de kindertijd overleven.

Laatste update: februari 2020 - Deskundige recensent(en): Dr. Laura VILARINHO