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La malattia colpisce tutti i gruppi etnici. Si tratta di una malattia molto rara negli Stati Uniti, a Taiwan e nella Cina continentale, dove l'incidenza è stimata in meno di 1/1.000.000. È invece più frequente in Arabia Saudita, Portogallo e Spagna. In Portogallo la prevalenza alla nascita è stimata in 1/125.000 nati vivi.

Il quadro clinico è eterogeneo, e va dall'esordio neonatale grave con esito potenzialmente letale, fino all'esordio in età adulta. Nella maggior parte dei pazienti, la malattia si manifesta nel primo anno di vita (nel 50% nel periodo neonatale) con episodi di scompenso metabolico (scatenati da periodi di digiuno o dalle infezioni) che, se non trattati, possono causare sequele neurologiche. I neonati e i bambini piccoli presentano acidosi e ipoglicemia, associate a vomito, disidratazione, ipotonia e letargia. Lo scompenso acuto è scatenato dalle infezioni, dalle vaccinazioni e dai cambiamenti della dieta. Di solito gli esami di laboratorio evidenziano ipoglicemia, acidosi, aumento del gap anionico, iperammoniemia e livelli elevati delle transaminasi. Le complicanze neurologiche a lungo termine sono comuni. La metà dei pazienti presenta uno sviluppo cognitivo normale, mentre la restante metà presenta deficit psicomotori. Sono comuni il ritardo dello sviluppo del linguaggio e motorio. Spesso la RMN cerebrale evidenzia anomalie diffuse dell'intensità del segnale della sostanza bianca cerebrale, del talamo e dei gangli basali. Altri segni clinici sono la macrocefalia, la cardiomiopatia dilatativa, le aritmie, l'epatomegalia e la pancreatite acuta. In genere tra un episodio e l'altro i bambini sono sani; le successive crisi acute possono essere precedute da anoressia, letargia, alterazioni del comportamento, irritabilità e debolezza muscolare. L'ipoglicemia ipochetotica è un segno clinico caratteristico.

La malattia è causata da mutazioni nel gene HMGCL (1p36.11).

La diagnosi si basa sul profilo delle acilcarnitine plasmatiche mediante spettrometria di massa tandem (aumento di C5OH e C6DC) e degli acidi organici urinari (livelli elevati degli acidi 3-idrossi-3-metilglutarico, 3-idrossiisovalerico, 3-metilglutaconico e 3-metilglutarico). Le analisi delle mutazioni confermano la diagnosi.

La diagnosi differenziale si pone con la sepsi, con i difetti dell'ossidazione degli acidi grassi, con le acidurie organiche e con la sindrome di Reye.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, i livelli degli acidi organici nel liquido amniotico e le analisi delle urine materne possono essere suggestivi della 3HMG, che deve essere confermata mediante analisi molecolari sugli amniociti in coltura o sui villi coriali.

La 3HMG è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica per tutte le famiglie.

I pazienti devono essere trattati con glucosio al 10% per endovena. Si raccomanda il trattamento sintomatico durante le crisi metaboliche acute. La terapia di mantenimento si basa su una dieta povera di proteine/leucina, con una miscela di aminoacidi senza leucina, su una limitazione dell'assunzione di grassi e su pasti regolari (ogni 3-6 ore). Spesso viene prescritta un'integrazione di carnitina.

La prognosi è buona per i pazienti che ricevono una diagnosi tempestiva e che sopravvivono dopo l'infanzia.

Ultimo aggiornamento: febbraio 2020 - Revisore(i) esperto(i): Dr Laura VILARINHO