Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

3-Hydroxy-3-Methylglutarazidurie (3HMG) kommt in allen ethnischen Gruppen vor. In den Vereinigten Staaten, Taiwan und Festlandchina ist die Erkrankung extrem selten, die Inzidenz wird auf weniger als 1/1.000.000 geschätzt; in Saudi-Arabien, Portugal und Spanien wird sie jedoch häufiger beobachtet. In Portugal wird die Prävalenz auf 1/125.000 Lebendgeburten geschätzt.

Das klinische Bild ist heterogen und reicht von einem schweren neonatalen Beginn mit potenziell tödlichem Ausgang bis hin zum Auftreten im Erwachsenenalter. Die meisten Patienten werden innerhalb des ersten Lebensjahres symptomatisch (50 % in der Neugeborenenperiode) mit Episoden metabolischer Dekompensation, die durch Fastenperioden oder Infektionen ausgelöst werden und unbehandelt zu neurologischen Folgeerscheinungen führen können. Neugeborene oder Säuglinge zeigen eine Azidose und Hypoglykämie, begleitet von Erbrechen, Dehydratation, Hypotonie und Lethargie. Die akute Dekompensation wird durch Infektionen, Impfungen und Ernährungsumstellung ausgelöst. Zu den typischen Laborbefunden gehören Hypoglykämie, Azidose, eine erhöhte Anionenlücke, Hyperammonämie und erhöhte Transaminasen. Langfristige neurologische Komplikationen sind häufig. Die Hälfte der Patienten hat eine normale kognitive Entwicklung, während der Rest psychomotorische Defizite aufweist. Sprachliche und motorische Entwicklungsverzögerungen sind häufig. Die zerebrale MRT zeigt häufig diffuse Anomalien in der Signalintensität der weißen Hirnsubstanz, der Thalami und der Basalganglien. Weitere Symptome können Makrozephalie, dilatative Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, Hepatomegalie und akute Pankreatitis sein. Zwischen den Episoden sind die Kinder in der Regel gesund; späteren akuten Krisen können Anorexie, Lethargie, Verhaltensänderungen, Reizbarkeit und Muskelschwäche vorausgehen. Charakteristisch ist eine hypoketotische Hypoglykämie.

3HMG wird durch Mutationen im Gen HMGCL (1p36.11) verursacht.

Die Diagnose stützt sich auf das Tandem-Gewebeverdichtungsprofil der plasmatischen Acylcarnitine (erhöhte C5OH- und C6DC-Werte) und der organischen Säuren im Urin (hohe Werte der Säuren 3-Hydroxy-3-methylglutarsäure, 3-Hydroxyisovaleriansäure, 3-Methylglutaconsäure und 3-Methyglutarsäure). Die Diagnose kann durch eine Mutationsanalyse bestätigt werden.

Zu den Differentialdiagnosen gehören Sepsis, Fettsäureoxidationsstörungen, organische Azidurien und das Reye-Syndrom.

Während des dritten Trimesters der Schwangerschaft können der Gehalt an organischen Säuren im Fruchtwasser sowie die Urinanalyse der Mutter auf 3HMG hinweisen; zur Bestätigung sind Tests an kultivierten Amniozyten oder Chorionzotten für molekulare Untersuchungen erforderlich.

3HMG ist eine autosomal-rezessive genetische Störung. Betroffenen Familien sollte eine genetische Beratung angeboten werden.

Die Patienten müssen während akuter Stoffwechselkrisen mit intravenöser 10%iger Glukose und unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Die Erhaltungstherapie erfordert eine eiweiß- und leucinarme Ernährung mit einer leucinfreien Aminosäurenmischung, eine eingeschränkte Fettzufuhr und eine regelmäßige Fütterung (alle 3-6 Stunden). Häufig wird eine Carnitinergänzung verabreicht.

Die Prognose ist gut für diejenigen Patienten, die schnell diagnostiziert werden und die Kindheit überleben.

Aktualisiert am: Februar 2020 - Gutachter : Dr Laura VILARINHO