Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

L'Acidurie 3-hydroxy-3-méthylglutarique (3HMG) touche tous les groupes ethniques. La maladie est extrêmement rare aux États-Unis, à Taïwan et en Chine continentale, où l'incidence est estimée à moins de 1/1 000 000 ; en revanche, elle est plus souvent observée en Arabie saoudite, au Portugal et en Espagne. Au Portugal, la prévalence à la naissance est estimée à 1/125 000 naissances vivantes.

La présentation clinique est hétérogène, allant d'une forme sévère apparaissant en période néonatale et dont l'issue est potentiellement fatale à une révélation à l'âge adulte. La plupart des patients deviennent symptomatiques au cours de la première année de vie (50 % en période néonatale) et présentent des épisodes de décompensation métabolique déclenchés par des périodes de jeûne ou des infections, qui, en l'absence de traitement, peuvent entraîner des séquelles neurologiques. Les nouveau-nés ou les nourrissons présentent une acidose et une hypoglycémie, accompagnées de vomissements, de déshydratation, d'hypotonie et de léthargie. La décompensation aiguë est déclenchée par les infections, les vaccinations et les changements de régime alimentaire. Les analyses biologiques font apparaître typiquement une hypoglycémie, une acidose, une augmentation du trou anionique, une hyperammonémie et une augmentation des transaminases. Les complications neurologiques à long terme sont fréquentes. La moitié des patients connaissent un développement cognitif normal tandis que l'autre moitié des patients présentent des déficits psychomoteurs. Les retards de développement de la parole et de la motricité sont fréquents. L'IRM cérébrale révèle fréquemment une anomalie diffuse de l'intensité du signal de la substance blanche cérébrale, du thalamus et des ganglions de la base. Parmi d'autres manifestations, on peut observer une macrocéphalie, une cardiomyopathie dilatée, des arythmies, une hépatomégalie et une pancréatite aiguë. Les enfants sont généralement en bonne santé entre les épisodes ; par la suite, les crises aiguës peuvent être précédées d'anorexie, de léthargie, de changements de comportement, d'irritabilité et de faiblesse musculaire. L'hypoglycémie hypocétosique est caractéristique.

Des mutations du gène HMGCL (en 1p36.11) sont à l'origine de la 3HMG.

Le diagnostic repose sur la détermination du profil des acylcarnitines plasmatiques par spectrométrie de masse en tandem (augmentation de C5OH et de C6DC) et du taux des acides organiques urinaires (taux élevés d'acides : 3-hydroxy-3-méthylglutarique, 3-hydroxyisovalérique, 3-méthylglutaconique et 3-méthylglutarique). L'analyse de la mutation permet de conforter le diagnostic.

Le diagnostic différentiel vise à écarter la septicémie, les troubles de l'oxydation des acides gras, les aciduries organiques et le syndrome de Reye.

Au cours du troisième trimestre de la gestation, les taux d'acide organique du liquide amniotique, ainsi que l'analyse d'urine de la mère peuvent indiquer la présence de 3HMG ; l'analyse d'amniocytes en culture ou de villosités choriales pour une étude moléculaire est nécessaire pour confirmer le diagnostic.

La 3HMG est une maladie génétique à transmission autosomique récessive. Le conseil génétique devrait être proposé à toutes les familles.

Les patients doivent être traités par du glucose à 10 % par voie intraveineuse et se voir administrer un traitement de soutien pendant les crises métaboliques aiguës. Le traitement d'entretien nécessite un régime pauvre en protéines/leucine avec un mélange d'acides aminés sans leucine, un apport limité en graisses et une alimentation régulière (toutes les 3 à 6 heures). Une supplémentation en carnitine est souvent prescrite.

Le pronostic est bon chez les patients diagnostiqués rapidement, ayant survécu après l'enfance.

Dernière mise à jour : février 2020 - Editeur(s) expert(s) : Dr Laura VILARINHO