Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence de la dyskératose congénitale (DC) est inconnue, mais des cas ont été rapportés dans plus de 400 familles à travers le monde.

De spectre phénotypique large, la DC peut se déclarer à tout âge. Elle se manifeste toutefois généralement pendant l'enfance avec la triade de dysplasie unguéale, pigmentation réticulée en dentelle accompagnée d'une atrophie de la peau du cou et du haut du torse, et leucoplasie buccale. Les patients sont à plus haut risque d'insuffisance médullaire progressive et peuvent développer un syndrome myélodysplasique ou une leucémie aiguë myéloïde à tout âge (le risque augmentant avec l'âge). Le risque de tumeurs solides, notamment de carcinome épidermoïde de la tête et du cou ou de cancer anogénital est également accru. D'autres manifestations cliniques ont été rapportées, telles qu'un retard de développement, une petite taille, une microcéphalie, une blépharite, un épiphora, une maladie parodontale, un taurodontisme, un ratio dent/racine diminué, une sténose oesophagienne, une sténose urétrale, une ostéoporose, une nécrose avasculaire du fémur et/ou de l'humérus, un blanchiment précoce des cheveux/une alopécie ou une anomalie des cils. Les patients sont aussi à risque de fibrose pulmonaire, de malformations artérioveineuses pulmonaires, de télangiectasies gastro-intestinales et de maladies hépatiques. Il convient de noter que les manifestations cliniques de la DC progressent au fil du temps et que toutes les manifestations, y compris la triade mucocutanée, ne sont pas nécessairement présentes.

La DC est due à des mutations germinales de gènes importants en biologie des télomères. Des mutations de novo ont également été rapportées. La DC récessive liée à l'X est due à des mutations du gène DKC1 (Xq28). La forme autosomique dominante de la maladie est due aux gènes TERC (3q26.2), TERT (5p15.33), TINF2 (14q12), RTEL1 (20q13.3), PARN (16p13.12) et ACD (16q22.1). La forme autosomique récessive est, quant à elle, due aux gènes TERT (5p15.33), NHP2 (5q35.3), NOP10 (15q14-q15), RTEL1 (20q13.3), WRAP53 (17p13.1) et ACD (16q22.1). Dans de rares cas, des mutations de CTC1 (17p13.1), POT1 (7q31.33) et STN1 (10q24.33) sont à l'origine de la maladie.

Le diagnostic doit être envisagé en présence d'au moins deux caractéristiques de la triade ou si une caractéristique est associée à deux autres signes cliniques primaires. Le diagnostic clinique peut être confirmé en mesurant la longueur des télomères par flow-FISH (hybridation in situ en fluorescence couplée à la cytométrie de flux) et par test génétique.

Les diagnostics différentiels visent à écarter le syndrome de kératodermie palmoplantaire-spasticité, le syndrome Nail-Patella, la dysplasie des ongles autosomique dominante, la poïkilodermie avec neutropénie, la maladie de Fanconi, l'anémie de Blackfan-Diamond, le syndrome de Shwachman-Diamond, l'aplasie médullaire idiopathique, la fibrose pulmonaire idiopathique et le syndrome Coats-plus.

En cas d'antécédent familial, un diagnostic génétique prénatal par prélèvement des villosités choriales ou un diagnostic génétique pré-implantatoire est possible.

La maladie se transmet sur le mode récessif lié à l'X, autosomique dominant ou autosomique récessif.

La prise en charge comprend un examen clinique complet régulier. À l'heure actuelle, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) est le seul traitement de l'insuffisance médullaire. Un traitement par androgènes peut être envisagé en première intention lorsqu'aucun donneur apparenté n'est disponible. Le traitement du cancer fait appel à des protocoles de radiothérapie et de chimiothérapie personnalisés.

L'espérance de vie varie, certains patients décédant pendant la petite enfance et d'autres vers la fin de la septième décennie. Jusqu'à 40 % des patients développent une insuffisance médullaire avant l'âge de 40 ans. Les causes principales de morbidité sont l'insuffisance médullaire, le cancer et les complications pulmonaires.

Dernière mise à jour : août 2019 - Editeur(s) expert(s) : Dr Sharon SAVAGE