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La malattia tipo 3 è la forma più rara della VWD, e rappresenta meno del 5% di tutti i casi. L'incidenza annuale varia nei diversi paesi ed è compresa tra 1/1.000.000-2.000.000 in Europa e negli Stati Uniti, con una stima di circa 1/500.000 nei paesi a più elevata consanguineità.

Di solito la malattia esordisce nel periodo neonatale o nella prima infanzia. Le anomalie emorragiche consistono soprattutto nelle emorragie muco-cutanee (epistassi, menorragia, emorragie postpartum e gastrointestinali, ecc.) e nei sanguinamenti prolungati dopo gli interventi chirurgici. Analogamente ai pazienti affetti dalll'emofilia, quelli con VWD tipo 3 possono sviluppare ematomi ed emartrosi a causa del grave deficit del FVIII. La malattia può associarsi ad emorragie cerebrali.

La malattia è causata dalle mutazioni omozigoti o eterozigoti composte (per lo più mutazioni missenso o di ampie dimensioni) del gene VWF (12p13.3), che esitano nella sintesi di una proteina tronca o nel silenziamento allelico.

La diagnosi è semplice e si basa sull'impossibilità di rilevare il VWF, utilizzando tutte le tecniche disponibili (compresi i saggi funzionali e immunologici e l'elettroforesi su gel di agarosio), associata ad un deficit secondario di FVIII, con una riduzione compresa tra l'1 e il 10% rispetto ai livelli normali.

La misurazione dei livelli del VWF in genere consente di differenziare la VWD tipo 3 dall'emofilia A moderata. Inoltre, è facile distinguere la VWD tipo 3 dalle altre forme ereditarie della malattia.

Nelle gravidanze a rischio, se le mutazioni patogenetiche sono state precedentemente identificate in un familiare, la diagnosi prenatale è possibile mediante la ricerca delle mutazioni di VWF.

La trasmissione è autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica per le coppie a rischio (nelle quali entrambi i genitori sono portatori asintomatici della malattia), per informarle della probabilità del 25% di avere un figlio affetto ad ogni gravidanza.

I pazienti affetti da VWD tipo 3 non rispondono alla desmopressina; pertanto, il principale trattamento curativo o preventivo consiste nella terapia sostitutiva con VWF umano purificato associato, almeno alla prima iniezione, al FVIII. Nei pazienti con eventi emorragici ricorrenti può essere necessario un trattamento profilattico a lungo termine con iniezioni regolari di VWF umano purificato. Alcuni pazienti (5-10%) sviluppano alloanticorpi diretti contro il VWF, rendendo inefficace il trattamento sostitutivo; la formazione di complessi immunitari talvolta determina una risposta anafilattica. In questi casi, è necessario considerare trattamenti alternativi, come le infusioni continue di fattore VIII ricombinante o di fattore VII attivato ricombinante. Alcuni pazienti allo-immunizzati affetti da VWD tipo 3 sono stati trattati con emicizumab.

La VWD tipo 3 è la forma più grave della VWD e, in assenza di una presa in carico adeguata presso centri ospedalieri specializzati in emostasi, gli episodi possono mettere a rischio la vita del paziente o causare deficit funzionali.

Ultimo aggiornamento: gennaio 2021 - Revisore(i) esperto(i): Pr Sophie SUSEN