Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Der Typ 3 ist die seltenste Form der VWS und macht weniger als 5 % aller Fälle aus. Die durchschnittliche Prävalenz in Europa und den USA liegt bei etwa 1/500.000; die weltweite Prävalenz, auch in Europa, kann jedoch je nach Herkunftsland und Grad der Blutsverwandtschaft variieren und bis zu 1/200.000 betragen.

Der Beginn der Erkrankung liegt gewöhnlich in der Neugeborenen- oder Säuglingsperiode, aber auch ein späterer Beginn wurde berichtet. Die Blutungsanomalien sind hauptsächlich durch mukokutane Blutungen (Epistaxis, Menorrhagie, postpartale Blutungen, gastrointestinale Blutungen usw.) und verlängerte Blutungen nach chirurgischen Eingriffen gekennzeichnet. Wie bei Hämophiliepatienten können auch bei Patienten mit VWS Typ 3 aufgrund des schweren FVIII-Mangels Hämatome und Hämarthrosen auftreten. Auch über Hirnblutungen wurde berichtet.

Die Krankheit wird durch homozygote oder compound heterozygote Mutationen (hauptsächlich Missense- oder große Deletionen) im VWF-Gen (12p13.3) verursacht, die zur Synthese eines verkürzten Proteins oder zum Allel-Silencing führen.

Die Diagnose ist eindeutig und basiert auf dem Fehlen von nachweisbarem VWF, gemessen mit allen verfügbaren Methoden (einschließlich funktioneller und immunologischer Tests und Agarosegel-Elektrophorese), begleitet von einem sekundären FVIII-Mangel mit einem Abfall auf 1 bis 10 % der normalen Werte.

Die Messung des VWF-Spiegels ermöglicht im Allgemeinen eine Unterscheidung des VWS Typ 3 von der moderaten Hämophilie A. Der VWS Typ 3 lässt sich im Allgemeinen auch leicht von anderen erblichen Formen des VWS unterscheiden.

In Risikoschwangerschaften, bei denen die pathogenen Varianten bereits bei einem Familienmitglied identifiziert wurden, kann die Identifizierung der zugrundeliegenden VWF-Mutationen für die Pränataldiagnostik genutzt werden.

Das Vererbungsmuster ist autosomal-rezessiv und eine genetische Beratung wird empfohlen. Das Wiederholungsrisiko für die Nachkommen beträgt 25 %.

Patienten mit VWS des Typs 3 sprechen nicht auf Desmopressin an, so dass die Substitutionstherapie mit gereinigtem humanem VWF in Verbindung mit FVIII, zumindest bei der ersten Injektion, die wichtigste präventive oder kurative Behandlung darstellt. Eine langfristige prophylaktische Behandlung mit regelmäßigen Injektionen von gereinigtem humanem VWF kann bei Patienten mit wiederkehrenden Blutungen erforderlich sein. Einige Patienten (5-10 % der Fälle) entwickeln Alloantikörper gegen VWF, wodurch die Substitutionsbehandlung unwirksam wird; die Bildung von Immunkomplexen geht manchmal mit einer anaphylaktischen Reaktion einher. In diesen Fällen sollten alternative Behandlungen, wie die kontinuierliche Infusion von rekombinantem Faktor VIII oder rekombinantem aktiviertem Faktor VII, in Betracht gezogen werden. Es gibt einige vorläufige Berichte über den Einsatz von Emicizumab bei allo-immunisierten Typ-3-Patienten.

VWS Typ 3 ist die schwerste Form von VWS und kann ohne adäquate Behandlung in spezialisierten Hämophiliezentren lebensbedrohlich sein und zu Funktionseinschränkungen führen.

Aktualisiert am: Januar 2021 - Gutachter : Pr Sophie SUSEN