Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Le type 3 est la forme la plus rare des maladies de Willebrand, touchant moins de 5 % des patients, tous types confondus. Son incidence annuelle varie selon les pays : comprise entre 1/1 000 000 et 1/200 000 en Europe ou Amérique du Nord, mais avoisinant 1/500 000 dans les pays où la consanguinité est plus fréquente.

La maladie se manifeste généralement au cours de la période néonatale ou de la petite enfance, mais des cas d'apparition plus tardive ont été rapportés. Les manifestations hémorragiques associent des hémorragies cutanéo-muqueuses (épistaxis, ménorragies, hémorragies de la délivrance, hémorragies digestives, etc.) et des saignements prolongés lors des interventions chirurgicales. Chez les hémophiles, des hématomes et des hémarthroses peuvent survenir du fait du déficit profond en FVIII. Des hémorragies cérébrales ont également été rapportées.

La maladie est due à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées, essentiellement des mutations non-sens ou des larges délétions, du gène VWF (en 12p13.3) qui entraînent la synthèse de protéines tronquées ou sont responsables d'allèles silencieux.

Le diagnostic est facile et repose sur des taux de FVW indétectables quelles que soient les techniques disponibles (tests fonctionnels et immunologiques, électrophorèse sur gel d'agarose), avec un déficit secondaire en FVIII compris entre 1 et 10 % par rapport au taux normal.

Les mesures des taux de FVW permettent généralement de distinguer la maladie de von Willebrand de type 3 de l'hémophilie A modérée. La maladie de von Willebrand de type 3 est aussi généralement facile à distinguer des autres formes héréditaires de la maladie de von Willebrand.

Dans les cas de grossesse à risque, lorsque les variants pathogènes ont été précédemment identifiés chez un membre de la famille, le diagnostic prénatal peut consister à identifier des mutations sous-jacentes du FVW.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Le conseil génétique doit être proposé aux couples à risque (les deux conjoints sont porteurs d'une mutation pathogène) les informant que le risque de transmission de la maladie à l'enfant à chaque grossesse est de 25 %.

Chez les patients de type 3 ne répondant pas à la desmopressine, le traitement préventif ou curatif est forcément substitutif par injection de facteur Willebrand humain purifié associé à du facteur VIII, au moins pour la première injection. La répétition des accidents hémorragiques fait discuter un traitement prophylactique au long cours par injections régulières de facteur Willebrand humain purifié. Quelques patients (entre 5 à 10 % des cas) peuvent développer des allo anticorps anti-VWF responsables d'une inefficacité du traitement et d'une anaphylaxie liée aux complexes immuns. Une alternative avec un traitement par facteur VIII recombinant en perfusion continue, ou le recours à du facteur VII activé recombinant est alors discuté. Il existe quelques rapports préliminaires sur l'utilisation de l'emicizumab chez les patients de type 3 allo-immunisés.

La maladie de Willebrand de type 3 est la forme la plus grave de maladie de Willebrand avec des manifestations hémorragiques qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou fonctionnel en l'absence de prise en charge adaptée dans une structure hospitalière spécialisée d'hémostase.

Dernière mise à jour : janvier 2021 - Editeur(s) expert(s) : Pr Sophie SUSEN