Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

I sottotipi che rientrano nella VWD tipo 2 rappresentano il 20-45% dei casi di VWD.

L'età di esordio delle emorragie è variabile, ed è più precoce nei pazienti con deficit più gravi del VWF. Sono stati descritti 4 sottotipi della VWD2: i tipi 2A, 2B e 2M sono caratterizzati da sintomi muco-cutanei (menorragia, epistassi, emorragie gastrointestinali etc.); il tipo 2N è caratterizzato per lo più da emorragie post-traumatiche dei tessuti molli. Tutti i sottotipi della VWD2 sono caratterizzati da una maggiore probabilità di sanguinamento anomalo a seguito di una procedura invasiva.

Le anomalie del gene VWF (12p13.3) responsabili della VWD2 coinvolgono domini funzionali specifici della proteina VWF. Tre di questi sottotipi si associano ad anomalie nell'interazione del VWF con le piastrine e/o il subendotelio, e sono causati da una riduzione dell'affinità per le piastrine associata ad anomalie nella multimerizzazione del VWF (tipo 2A), ad un'aumento dell'affinità del VWF per le piastrine (tipo 2B) o ad una ridotta affinità del VWF per le piastrine o il collagene e ad una normale multimerizzazione del VWF (tipo 2M). Il quarto sottotipo (tipo 2N) si associa ad una ridotta affinità del VWF per il fattore VIII (FVIII); le interazioni tra le piastrine e le pareti vascolari sono spesso normali e il deficit di FVIII è di solito moderato.

Per i sottotipi 2A, 2B e 2M, la diagnosi viene ipotizzata in presenza di una notevole riduzione dei livelli funzionali di VWF, maggiore rispetto ai livelli dell'antigene VWF. Questa discrepanza tra i livelli funzionali del VWF e i livelli dell'antigene VWF permette inoltre di differenziare la VWD2 dalla VWD1. Tuttavia, per diagnosticare il sottotipo esatto della VWD tipo 2 sono necessari esami di laboratorio più specifici (analisi della struttura e della distribuzione dei multimeri). Il tipo 2B si associa a trombocitopenia. La diagnosi del tipo 2N viene ipotizzata quando la riduzione dei livelli del FVIII è molto maggiore di quella del VWF, e viene confermata dalle analisi che legano il fattore VIII.

I sottotipi 2A, 2B e 2M si differenziano clinicamente dalla sindrome di von Willebrand acquisita (AVWS), per l'esordio giovanile dei sintomi emorragici, per l'anamnesi familiare e per l'assenza di una malattia preesistente, e mediante le analisi molecolari che permettono di individuare le mutazioni del gene VWF. L'analisi che lega il fattore VIII, assieme all'analisi molecolare del gene VWF, consente di differenziare la VWD tipo 2N dall'emofilia A lieve.

Nella maggior parte dei sottotipi della VWD tipo 2 la trasmissione è autosomica dominante, ad eccezione del tipo 2N e di alcune forme rare del tipo 2A nelle quali la trasmissione è autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica, per informare i pazienti della gravità della malattia e dei relativi rischi, e per consentire lo screening mirato ad individuare eventuali familiari affetti. In caso di trasmissione recessiva, in cui entrambi i genitori sono portatori della mutazione patogenetica, la coppia a rischio deve essere informata della probabilità del 25% di avere un figlio affetto ad ogni gravidanza.

I farmaci (l'acido tranexamico per le anomalie emorragiche di interesse otorinolaringoiatrico, e la terapia con estrogeni e progesterone per la menorragia) sono efficaci e possono essere prescritti in monoterapia o come terapia adiuvante. La risposta alla desmopressina varia a seconda del sottotipo di VWD2, dato che il VWF endogeno rilasciato dalle cellule endoteliali in risposta a questa terapia presenta le stesse anomalie funzionali del VWF plasmatico. La desmopressina è controindicata nei pazienti con il sottotipo 2B. Il trattamento preventivo o curativo degli eventi emorragici anomali spesso prevede una terapia sostitutiva con VWF umano purificato. In alcuni pazienti con sottotipo 2B possono essere necessarie infusioni di concentrati piastrinici.

Nei pazienti presi in carico dai centri ospedalieri specializzati in emostasi la prognosi è favorevole, anche in quelli affetti dalle forme più gravi della malattia.

Ultimo aggiornamento: gennaio 2021 - Revisore(i) esperto(i): Pr Sophie SUSEN